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大脑中特定的蛋白质受体在神经元如何减缓或停止放电中起着至关重要的作用，使它们成为许多疾病的目标。研究人员现在已经构建了人类大脑中这些受体的详细结构图，揭示了它们如何组装以及药物如何与它们结合。
人们早就知道，在人脑中发现的某些蛋白质对控制脑细胞之间的交流方式至关重要。所谓的GABAA受体是控制离子进出细胞的蛋白质。由于它们在神经元如何减缓或停止活动中起着至关重要的作用，它们已成为许多药物的靶点，用于治疗癫痫、焦虑、抑郁和失眠等疾病。
然而，由于技术限制和研究人类脑组织的微妙性质，科学家们对GABAA受体及其19个亚基如何共同发挥其功能缺乏完整的了解。
加州大学圣地亚哥分校和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员首次构建了人类大脑中GABAA受体的详细结构图，揭示了它们如何组装以及药物如何与它们结合。他们的研究结果发表在2025年1月22日的《Nature》杂志上。
“这些受体是许多药物针对各种情况的目标，通过直接从人类大脑中研究受体，这项研究为它们的确切结构提供了新的见解，包括它们如何与特定药物相互作用，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的Ryan Hibbs教授说。
由于研究人类大脑样本的技术挑战，科学家们依赖于使用简化系统研究GABAA受体的信息，而不是直接检查脑组织中的蛋白质。Hibbs神经生物系博士后学者Jia Zhou和他的研究团队成员通过直接检测人类GABAA受体，克服了这些障碍。
样本是在接受手术治疗癫痫的患者完全同意的情况下收集的。这些手术切除了为了医疗目的而切除的一小部分脑组织。
然后，组织样本在加州大学圣地亚哥分校的Hibbs实验室和最近开放的Goeddel家族技术沙盒中进行分析，该沙盒具有先进的冷冻电子显微镜（cryo-EM）仪器。Cryo-EM快速冷却组织，将样品“冻结”在适当的位置，并以新的方式可视化复杂的细节，这是通过其他手段无法实现的。研究人员还使用电生理学来测量GABAA受体的功能和对药物的反应。
这些结果使科学家们能够绘制出GABAA受体的详细图谱，揭示它们是如何聚集在一起的，以及药物是如何与它们结合的。低温电镜数据使研究人员能够构建12个GABAA受体亚基组合的三维结构模型，揭示了亚基聚集在一起形成受体的多种方式，以及可能与治疗癫痫有关的新药物机制。
新的信息为理解为什么某些药物在治疗神经系统疾病时有效或失败铺平了道路。研究人员报告说，他们已经发现了两种以前不知道对GABAA受体起作用的癫痫药物的新功能。
该论文的主要作者周说：“这项研究有助于解释大脑的‘刹车’如何工作——神经元是如何减慢或停止放电的。通过了解这一过程，科学家可以为癫痫、焦虑和失眠等疾病创造更好的治疗方法，最终改善数百万人的生活。”
研究人员现在正在研究不同的亚基组合如何影响不同大脑区域的受体功能，以及研究更精确地针对这些受体的新药设计。他们还计划将研究扩展到患有特定神经系统疾病的患者，以获得可能的定制治疗。
Resolving native GABAA receptor structures from the human brain
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