基于Prime Editing的基因修复策略为交界性大疱性表皮松解症提供治疗新希望

本研究针对由COL17A1基因突变引起的交界性大疱性表皮松解症（JEB），开发了基于Prime Editing（PE）的基因修复策略。研究人员通过PE mRNA处理原代JEB角质形成细胞，实现了高达60%的COL17A1编辑效率，成功恢复了全长型XVII型胶原蛋白（C17）的表达。CAST-Seq分析证实该策略具有高度安全性，异种移植实验显示校正细胞在表皮基底层具有显著选择性优势。该研究为遗传性皮肤病的精准基因治疗提供了新途径。

在遗传性皮肤病的治疗领域，交界性大疱性表皮松解症（Junctional Epidermolysis Bullosa, JEB）一直是个棘手的难题。这种由COL17A1基因突变导致的罕见疾病，使得患者皮肤变得异常脆弱，轻微摩擦就会导致水疱和糜烂，严重影响生活质量。更令人担忧的是，目前尚无根治方法，传统治疗仅能缓解症状。面对这一挑战，基因治疗技术为JEB患者带来了新的希望。

近日发表在《Molecular Therapy》上的研究，首次将Prime Editing（PE）技术应用于JEB的基因治疗。这项由Markus Hierl等人开展的工作，针对COL17A1基因致病性变异开发了精准的修复策略。COL17A1编码的XVII型胶原蛋白（Type XVII Collagen, C17）在皮肤老化、再生和表皮干细胞完整性维持中起着关键作用，其功能缺失直接导致JEB的发生。

研究人员采用的主要技术方法包括：使用PE mRNA对原代人JEB角质形成细胞进行基因编辑；通过CAST-Seq（Circularization for In Vitro Reporting of Cleavage Effects by Sequencing）分析评估基因组安全性；建立异种移植模型评估校正细胞在体内的再生能力。所有实验均使用原代人JEB患者来源的角质形成细胞。

研究结果证实了PE技术在JEB基因治疗中的卓越表现。在基因编辑效率方面，经PE mRNA处理的JEB角质形成细胞显示出高达60%的COL17A1编辑效率，成功恢复了全长、正确剪切的C17蛋白表达。安全性评估结果显示，CAST-Seq分析在潜在脱靶位点未检测到非预期的染色体重排，仅观察到极少的靶向异常，证明了该技术的高度特异性。最令人鼓舞的是体内实验数据：在异种移植模型中，尽管初始C17阳性细胞仅占输入群体的55.9%，但6周后COL17A1校正细胞占据了表皮基底层92.2%的面积，显示出显著的生长优势。

这些发现不仅证实了PE技术在遗传性皮肤病治疗中的可行性，更揭示了C17恢复所带来的选择性优势。这一现象与C17在锚定半桥粒于基底膜、维持毛囊间表皮干细胞生态位结构完整性中的经典功能高度一致。研究结果表明，即使部分细胞获得基因校正，也能通过其生长优势实现有效的组织修复。

该研究的突破性在于首次将PE技术成功应用于JEB的治疗研究，为遗传性皮肤病的精准基因治疗开辟了新途径。相比传统的基因编辑技术，PE具有更高的精确性和安全性，为COL17A1及其他基因相关疾病的治疗提供了新思路。基于这些结果，研究人员认为Prime Editing有望成为恢复大疱性表皮松解症（Epidermolysis Bullosa, EB）及其他遗传性皮肤病基因功能的高效安全选择。