靶向激活 ErbB4 受体：对抗聚苯乙烯微塑料神经损伤的新希望

时间：2025年3月16日

来源：Journal of Neuroinflammation 9.3

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研究针对聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）致神经元损伤问题，激活 ErbB4 受体可改善损伤及认知障碍，意义重大。

研究背景：微塑料潜藏的神经危机

在我们生活的环境里，微塑料（MPs）就像一个个隐匿的 “小怪兽”，它们是直径小于 5mm 的塑料颗粒、薄膜和纤维，广泛存在于土壤、水体，甚至我们的食物和饮料中。每年，微塑料的排放量都在显著增加，人类接触它们的机会也越来越多。

大量研究表明，微塑料可以通过食物链进入人体，其中聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）尤为引人关注。它能够穿越血脑屏障（BBB），潜入大脑组织，对神经细胞的正常生长和发育造成干扰，引发大脑的组织病理学损伤，进而产生神经毒性。海马体，这个与学习和记忆等认知功能紧密相关的关键脑区，对 PS-MPs 的侵害格外敏感。接触 PS-MPs 会损害海马体依赖的学习和记忆功能，加速衰老小鼠的记忆衰退。

目前，PS-MPs 对认知障碍的潜在影响尚不明确，其具体机制也有待深入探究。同时，虽然表皮生长因子受体 4（ErbB4）在神经元损伤和再生过程中起着关键作用，但 PS-MPs 与神经元突触功能障碍、线粒体损伤之间的关系，以及 ErbB4 在这一过程中的角色，都还是未解之谜。

为了揭开这些谜团，江南大学无锡医学院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。

研究方法：探索微观世界的钥匙

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选取 32 只 6 个月大的雄性 C57BL/6 小鼠，将其随机分为对照组、E4A 组、PS-MPs 组和 PS-MPs + E4A 治疗组。通过口服灌胃给予 PS-MPs，模拟人类经食物摄入 PS-MPs 的途径，并腹腔注射 E4A（一种能激活 ErbB4 受体的小分子化合物）。实验过程中，运用行为学实验评估小鼠的认知和行为变化，如旷场实验、新物体识别实验、Y 迷宫实验和 Morris 水迷宫实验。

在细胞实验层面，利用 HT22 小鼠海马神经元细胞系和 BV2 小鼠小胶质细胞系，构建 PS-MPs 诱导的神经元损伤模型。采用 Golgi 染色观察神经元树突棘的变化，组织免疫荧光染色检测相关蛋白表达，Western blot 分析蛋白水平，透射电镜（TEM）观察线粒体和突触的超微结构。

研究结果：点亮希望的曙光

改善认知和行为障碍：实验发现，PS-MPs 暴露导致小鼠焦虑水平上升，学习和记忆功能受损，而给予 ErbB4 小分子激动剂（E4A）后，小鼠的焦虑症状得到缓解，学习和记忆能力显著提升。例如，在 Y 迷宫实验中，PS-MPs 组小鼠的自发交替率明显低于对照组，而 PS-MPs + E4A 组小鼠的自发交替率显著提高12。
减轻突触功能障碍：Golgi 染色和电镜分析显示，PS-MPs 暴露使小鼠海马神经元树突棘密度降低，突触数量减少，突触界面结构受损。而 E4A 处理后，树突棘密度增加，突触数量增多，突触相关蛋白表达上调，突触可塑性增强。如 Western blot 分析表明，PS-MPs 组小鼠海马突触蛋白（如 SYP、DOCK3 等）表达下降，而 PS-MPs + E4A 组小鼠这些蛋白的表达显著增加345。
缓解线粒体功能障碍：电镜观察发现，PS-MPs 暴露使小鼠海马神经元线粒体出现退化特征，如核膜破裂、线粒体肿胀、嵴断裂等。E4A 处理后，线粒体形态恢复正常，数量增加，受损线粒体减少。同时，E4A 还能上调线粒体相关蛋白 Sirtuin 3（SIRT3）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化水平，增强线粒体稳定性678。
增强 ErbB4 信号通路：免疫荧光和 Western blot 分析显示，PS-MPs 暴露导致小鼠海马中 ErbB4 受体激活减少，下游信号分子（如 STAT5、Akt 等）磷酸化水平降低。E4A 处理后，ErbB4 信号通路的表达增强，相关蛋白的磷酸化水平升高910。
减轻神经炎症：PS-MPs 暴露使小鼠海马中 IBA1 阳性小胶质细胞和星形胶质细胞数量增加，炎症相关蛋白表达上调。E4A 处理后，这些细胞的激活减少，炎症相关蛋白表达降低，TLR4-NF-κB-NLRP3 信号通路的激活水平下降，从而减轻神经炎症111213。
体外实验验证：体外实验表明，E4A 能激活 PS-MPs 病理条件下海马神经元的 ErbB4 信号通路，减轻神经元损伤，恢复线粒体和突触功能，维持氧化还原稳态，并减少小胶质细胞炎症。例如，PS-MPs + E4A 组小鼠海马神经元的氧化应激相关指标（如 T-SOD、GSH 等）得到改善，ATP 水平升高，小胶质细胞中炎症相关蛋白表达降低141516。

研究结论与讨论：开启新的征程

这项研究表明，靶向激活 ErbB4 受体可以减轻 PS-MPs 诱导的神经元损伤和神经炎症，改善认知功能障碍。其作用机制可能是通过激活 SIRT3/mTOR 通路，增强线粒体功能稳态，修复突触损伤，以及抑制 TLR4-NF-κB-NLRP3 信号通路，减少神经炎症。

该研究为应对 PS-MPs 对神经系统的不良影响提供了新的潜在治疗策略，为开发针对神经损伤和认知障碍的营养和药物干预措施奠定了重要基础。然而，ErbB4 小分子激动剂改善 PS-MPs 诱导的认知功能障碍的具体机制仍需进一步研究。未来的研究可以在此基础上，深入探索其详细的作用机制，优化治疗方案，为解决微塑料污染引发的健康问题提供更有效的方法。