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近日，一项新研究鉴定出60个基因，它们在先天性心脏病患者中发生突变的频率比预期的更频繁。
先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷之一，会导致婴儿死亡或长期并发症，不过其遗传基础一直是个谜。近日，一项新研究鉴定出60个基因，它们在先天性心脏病患者中发生突变的频率比预期的更频繁。
研究人员揭开了一个复杂的遗传景观：在60个基因中，超过一半与特定的心脏缺陷有关，如法洛四联症；其他基因的突变产生了各种先天性心脏病亚型以及神经发育障碍。一些突变是自发发生的（新发突变），而另一些则遗传自临床上正常的父母。
这项研究成果于3月24日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。它为了解先天性心脏病的遗传背景提供了新的见解，对医生如何进行产前筛查和早期风险评估具有重要意义。
共同通讯作者、洛克菲勒大学校长Richard Lifton表示：“这些发现为了解心脏发育的复杂生物学提供了新的视角。此外，有了这些信息，医生可以对患有先天性心脏病的儿童进行遗传病因筛查，以明确诊断、预后以及后续出生的儿童患先天性心脏病的风险。”
耶鲁大学医学院、洛克菲勒大学等机构的研究人员对11,555名先天性心脏病患儿开展分析，以搜索248个基因的遗传突变或新发突变。
序列数据显示，60个基因的新发突变频率高于平常，其中包括13个过去与先天性心脏病没有关联的基因。这些新发和遗传的变异在10.1%的先天性心脏病病例中出现，被预测具有损伤性。
研究人员发现，60个基因中的新发突变可以解释5.2%的先天性心脏病病例。令人惊讶的是，还有5%的病例可归因于从父母那里遗传的突变，而父母通常没有临床上明显的先天性心脏病。这表明，另外的遗传或环境因素可能在疾病病因中起作用。
研究团队重点研究了与变异相关的表型，发现其中33个基因的改变与单一的心脏病表型相关。另一方面，心脏α-肌球蛋白重链编码基因及其他11个基因的变异具有更多不同的表型，显示出与多达四种先天性心脏病亚型的明显关联。
他们还发现，孤立型先天性心脏病与7个基因的变异有关，特别是在心肌细胞系中选择性表达的基因。同时，他们注意到至少有37个基因（包括与神经发育延迟有关的基因）似乎影响着心脏以外的表型或症状。
NOTCH1基因的突变改变了EGF结构域正常折叠所需的半胱氨酸，在法洛四联症及其他影响心脏流出道的圆锥动脉干畸形患者中非常多见，而NOTCH1基因的截断突变导致了更广泛的先天性心脏病表型。
“某些基因的突变几乎总是产生一种形式的心脏病，就像钟表一样准，”Lifton说。“为什么其他基因的突变会导致多种形式的先天性心脏病，目前仍然是一个谜。”
研究结果还强调了对先天性心脏病患者进行常规基因筛查的潜在作用。尽管被研究的所有个体都已经确诊先天性心脏病，但大约三分之一的个体还携带了与其他疾病相关的基因突变，其中许多儿童未被临床诊断出，通常是因为他们缺乏这些综合征的一个或多个特征。
总的来说，研究人员认为，这些最新发现证明了先天性心脏病的诊断精确性大大提高，可以对先天性心脏病中经常发生突变的基因进行早期诊断。
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