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基于多组学整合的肝细胞癌瘤内异质性无创预后分型及ECM-受体互作靶向治疗新策略

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为解决肝细胞癌(HCC)瘤内异质性(ITH)导致的治疗失败和疾病复发难题，浙江大学医学院附属邵逸夫医院团队通过多中心MRI影像组学构建了放射组学ITH(RITH)表型分型系统，结合病理全切片成像(WSI)和转录组/代谢组多组学分析，揭示高RITH肿瘤富含癌症相关成纤维细胞(CAFs)并激活细胞外基质(ECM)重塑通路，提出ECM-受体互作可作为靶向治疗新靶点，为HCC精准治疗提供无创评估框架。该研究发表于《SCIENCE ADVANCES》。

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其治疗面临一个关键瓶颈——瘤内异质性(ITH)。这种肿瘤内部癌细胞在遗传和表型上的多样性，如同"变色龙"般导致64%的3-5cm HCC和25-47%的<2cm HCC存在治疗抵抗。传统活检评估ITH存在采样偏差大、创伤风险高且难以全面反映三维空间异质性的局限，而影像学虽能无创捕获整体肿瘤特征，却缺乏解释其生物学基础的系统方法。

为解决这一难题，浙江大学医学院附属邵逸夫医院联合多家医疗中心，对851例HCC患者开展多序列MRI影像组学分析，创新性构建了放射组学ITH(RITH)表型分类系统。研究通过相似性网络融合(SNF)算法识别出高、中、低三种RITH表型，其中高RITH表型与病理分级、微血管侵犯(MVI)和不良预后显著相关。借助全切片数字病理(WSI)分析，证实影像异质性与肿瘤细胞核形态学异质性(CurvMean/CurvStd等指标)高度一致。

研究团队采用多组学整合策略揭示生物学机制：

1. 转录组分析发现高RITH肿瘤中ADAMTS5、LOX等ECM相关基因显著上调
2. 基因集富集分析(GSEA)显示ECM-受体互作通路(归一化富集分数NES=2.42)和PI3K-Akt信号通路激活
3. 单细胞RNA测序(scRNA-seq)证实高RITH样本中癌症相关成纤维细胞(CAFs)比例达3.3%(低RITH仅1.6%)
4. 代谢组学发现不饱和脂肪酸生物合成通路上调

关键技术包括：

• 五中心851例HCC多序列MRI影像组学特征提取(457个ITH相关特征)
• 相似性网络融合(SNF)聚类构建RITH表型
• 全切片成像(WSI)核形态定量分析验证病理ITH
• 批量RNA测序(171例)和单细胞RNA测序(15例125,525个细胞)
• 组织代谢组学分析(77例)

主要研究结果：

1. 开发非侵入性RITH表型分类
   通过多中心MRI影像组学识别三种RITH表型，高RITH表型患者5年总生存率(59.0%)显著低于低RITH表型(73.4%)，且独立预后价值在多变量Cox模型中得到验证(HR=1.89)。

2. 病理ITH验证
   全切片数字病理分析显示，高RITH肿瘤的细胞核形态异质性指标(CurvMean/IntensityMax等)显著升高，且37.3%为G2/3级低分化，显著高于低RITH组(23.9%)。

3. 多组学揭示ECM重塑机制
   转录组发现ECM-受体互作通路(NES=2.42)和PI3K-Akt通路激活；单细胞测序显示CAFs通过TGF-β/PDGF信号轴促进ECM沉积；代谢组揭示不饱和脂肪酸生物合成通路上调。

4. 靶点发现与验证
   聚焦ECM-受体互作通路，发现ADAMTS5基因与影像组学特征DifferenceEntropy强相关(R>0.3)，ADAMTS5^high/HI^high患者预后最差，提示FAK抑制剂(如Defactinib)的潜在治疗价值。

这项研究构建了首个整合影像-病理-分子多维度证据的HCC ITH评估框架，其创新性体现在：

1. 突破活检局限，建立无创ITH评估标准
2. 通过CAFs-ECM互作机制解释影像表型生物学基础
3. 提出靶向ECM-受体互作通路的精准治疗策略
4. 开发ADAMTS5等可转化生物标志物

研究不仅为HCC个体化治疗提供新思路，其"影像组学-多组学"整合范式可推广至其他实体瘤研究。随着FAK抑制剂等靶向药物临床试验推进，这种无创分型系统将加速实现"影像引导的精准治疗"。

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