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本研究通过构建35种人类组织的单细胞转录组图谱，利用CoVarNet算法鉴定出12个跨组织协调性细胞模块(CMs)，揭示了其在衰老和更年期中的动态变化规律，并发现癌症中同时存在组织特异性CMs的丢失和癌相关CMs(cCMs)的获得，为理解组织稳态和肿瘤微环境提供了新视角。
人体是由约37万亿个细胞精密协调形成的复杂系统，但不同细胞类型如何在组织微环境中协同工作维持稳态仍是未解之谜。尽管单细胞技术已鉴定出大量新细胞类型，传统基于配体-受体对的研究方法难以系统揭示高阶多细胞功能模块。特别是在癌症中，肿瘤微环境(TME)内复杂的细胞互作网络严重制约了治疗策略的开发。
北京大学张泽民团队联合多个研究机构，通过整合35种健康组织和29种癌症类型的单细胞转录组数据，开发了CoVarNet计算框架，首次系统描绘了跨组织多细胞协调模块(CMs)的组成规律及其在癌症中的重编程特征。这项开创性研究发表在《Nature》杂志，为理解组织稳态和疾病进展提供了全新视角。
研究团队首先收集了706个健康样本的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，通过BBKNN算法整合形成包含229万高质量细胞的图谱。利用非负矩阵分解(NMF)和特异性相关分析，开发出CoVarNet算法鉴定CMs。结合空间转录组(Xenium/Visium)和GTEx数据库验证，并应用SCENIC、CellPhoneDB等方法解析调控机制。对癌症样本的分析则纳入1062个临床样本，通过TOSICA模型进行细胞注释。
研究鉴定出12个具有组织分布特征的CMs。CM04/06/09富集于免疫器官，包含B细胞(B03)和T细胞(CD4T03)等免疫亚群；CM10作为血管单元包含平滑肌细胞(S14)和血管内皮细胞(E01)；CM12则特异性存在于生殖系统。空间分析显示，肠道中CM05(含滤泡辅助T细胞CD4T04)定位于派尔集合淋巴结区，而CM02/03(含组织驻留记忆T细胞CD8T03)分布在粘膜层，分别对应粘膜免疫的诱导和效应模块。
脾脏中CM05和CM06呈现相反的衰老动态。CM05中NR4A1high CD4+ T细胞(CD4T03)随年龄增长而积累，其与B细胞(B03)等共享FOS/JUN等转录调控网络，提示AP-1通路的激活可能是免疫衰老的分子标志。乳腺组织分析发现，更年期后CM12活性降低伴随胶原高表达成纤维细胞(S10)减少，而炎症相关基因在多个细胞亚群中下调，揭示了激素变化对基质重塑的影响。
癌症分析发现双重重编程现象：一方面组织特异性CMs(如结肠癌中CM03)活性降低；另一方面癌相关CMs(cCM02)逐渐增强，其包含S100A8/A9等高表达亚群。值得注意的是，这种重编程模式在癌前病变中就已出现，TCGA数据验证cCM02程序可作为肺癌早期诊断标志物。皮肤鳞癌(cSCC)中CM08的保留可能解释了其对免疫治疗的良好响应。
该研究建立了首个跨组织多细胞协调图谱，揭示了CMs作为组织功能单元在生理和病理过程中的核心作用。发现的NR4A1等关键调控因子和S100炎症程序为疾病干预提供了新靶点。CoVarNet框架的创新性在于突破空间限制，通过共现模式捕捉远距离细胞互作，为复杂生物系统的研究提供了新范式。未来整合上皮细胞和细胞外基质等成分，将进一步完善对组织生态系统的认知。
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