双靶向SORT脂质纳米颗粒实现多器官碱基编辑治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症

时间：2025年6月3日

来源：Nature Biotechnology

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为解决α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）中肝脏和肺组织双重病变的靶向治疗难题，研究人员开发了双选择性器官靶向脂质纳米颗粒（Dual SORT LNPs），成功实现肝脏40%和肺AT2细胞10%的PiZ突变校正。该疗法使肝脏Z-A1AT水平降低80%并维持32周疗效，同时肺支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞弹性蛋白酶抑制率达89%，为多器官遗传病提供了长效基因组矫正新策略。

α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症（AATD）由SERPINA1基因突变（PiZ等位基因）引发，错误折叠的A1AT在肝脏堆积导致肝损伤，而肺部A1AT不足则因中性粒细胞弹性蛋白酶失控引发肺气肿。碱基编辑技术虽具治疗潜力，但缺乏同时靶向关键器官的递送系统。

研究者设计的双靶向选择性器官靶向脂质纳米颗粒（Dual SORT LNPs）突破此瓶颈：在疾病小鼠模型中，肝脏细胞实现40%的PiZ突变校正，肺AT2细胞达10%。肝脏编辑效果持续32周，Z-A1AT水平骤降超80%，组织结构恢复正常；肺部干预使支气管肺泡灌洗液的中性粒细胞弹性蛋白酶活性被抑制89%。这项技术为AATD等多器官遗传疾病的根治提供了兼具精准性与持久性的治疗范式。