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本研究针对基底型乳腺癌治疗难题，发现KDM4C（组蛋白去甲基化酶）通过调控GRHL2（grainyhead-like 2转录因子）的K453甲基化，激活CTSL（组织蛋白酶L）介导的组蛋白H3剪切，进而抑制GCLC（谷氨酸-半胱氨酸连接酶）表达导致氧化应激。该研究揭示了表观遗传调控与氧化还原平衡的新机制，为KDM4C扩增型乳腺癌提供了靶向治疗新策略，发表于《Nature Genetics》。
乳腺癌作为高度异质性疾病，基底型亚型因其三阴性特征（ER-/PR-/HER2-）和缺乏有效靶点，成为临床治疗难点。尽管表观遗传调控在肿瘤中的作用日益受到关注，但组蛋白去甲基化酶KDM4家族在乳腺癌中的具体机制仍不明确。尤其令人困惑的是，KDM4C在基底型乳腺癌中频繁扩增，但其促癌机制与传统组蛋白去甲基化功能（H3K9me3/H3K36me3）的关联性存在矛盾。这些科学问题促使研究人员探索KDM4C在基底型乳腺癌中非经典作用机制。
美国Dana-Farber癌症研究所等机构的研究团队通过整合多组学分析和功能实验，首次揭示KDM4C通过调控CTSL介导的组蛋白H3剪切影响肿瘤氧化还原平衡的全新机制。研究发现不仅解释了KDM4C扩增型肿瘤的独特依赖性，还为靶向表观遗传-代谢交叉调控提供了理论依据，相关成果发表在《Nature Genetics》期刊。
研究主要采用CRISPR-Cas9基因编辑构建CTSL敲除模型，结合RNA-seq和ChIP-seq分析转录组和染色质状态变化，通过质谱技术检测组蛋白修饰和代谢物变化，并利用患者来源异种移植（PDX）模型验证治疗靶点。此外，采用高通量药物筛选平台PRISM评估KDM4抑制剂QC6352的疗效。
KDM4C在乳腺癌中的扩增特征与功能
通过TCGA和METABRIC队列分析发现KDM4C在基底型乳腺癌中特异性扩增，且与不良预后相关。体外实验显示，KDM4C敲除或抑制剂（ML324/QC6352）处理能显著抑制KDM4C扩增型细胞系的增殖，而催化活性缺失突变体（KDM4CS198M）无法挽救该表型，证实其促癌作用依赖去甲基化酶活性。值得注意的是，KDM4A/B敲除未产生类似效应，表明KDM4C在基底型乳腺癌中具有独特功能。
KDM4C阻断诱导的转录组与染色质重塑
RNA-seq分析发现KDM4C抑制主要下调胆固醇稳态和氧化磷酸化通路，同时激活TGF-β信号。ATAC-seq显示染色质可及性广泛改变，但H3K9me3/H3K36me3全局水平未见显著变化。质谱分析意外发现组蛋白H3/H4 N端剪切现象，经蛋白酶抑制剂筛选确定CTSL为关键效应分子。免疫印迹证实KDM4C抑制导致H3 C端片段积累，该过程在CTSL敲除细胞中被阻断。
CTSL的染色质招募与激活机制
ChIP-seq揭示CTSL通过GRHL2转录因子被招募至染色质。RIME和质谱分析发现KDM4C抑制导致GRHL2 K453单甲基化，而K453R突变体无法激活CTSL。Hi-ChIP证实CTSL介导的组蛋白剪切改变了染色质高级结构，这些变化与基因表达抑制显著相关。
代谢重编程与氧化应激的调控回路
代谢组学显示KDM4C抑制显著降低GSH/GSSG水平，伴随ROS升高。时间进程实验表明GRHL2甲基化早于ROS升高，提示其作为初始触发信号。机制上，CTSL剪切通过抑制GCLC启动子可及性，阻断GSH合成通路，形成正反馈循环增强CTSL活性。
临床转化价值
研究者构建的KDM4C/GSH双靶向策略在PDX模型中显示出与顺铂的协同效应。临床数据分析显示KDM4C特征与化疗耐药相关，为精准治疗提供了生物标志物。
这项研究突破了传统表观遗传调控框架，首次阐明KDM4C-CTSL-GCLC轴在基底型乳腺癌中的核心作用。该通路通过整合染色质重塑（CTSL介导的H3剪切）、转录调控（GRHL2甲基化）和代谢重编程（GSH合成抑制）三重机制，为理解表观遗传-代谢交互提供了新范式。更重要的是，研究发现为KDM4C扩增型乳腺癌的靶向治疗开辟了新途径，特别是针对难治性三阴性乳腺癌的联合治疗策略具有重要临床转化价值。
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