综述：肝细胞癌肿瘤微环境的作用机制及中药治疗潜力

时间：2025年6月11日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了肝细胞癌(HCC)肿瘤微环境(TME)中细胞成分(如CAFs、TAMs、TILs)与非细胞成分(如ECM、细胞因子)的动态互作网络，重点探讨了中药(TCM)通过免疫调节(如PD-1/PD-L1轴)、基质重塑(MMPs/TIMPs平衡)和抗血管生成(VEGF通路)等多靶点干预策略，为HCC联合治疗提供了新思路。

肝细胞癌肿瘤微环境的复杂生态

肝细胞癌(HCC)的进展与治疗抵抗深受肿瘤微环境(TME)动态互作的影响。这个由癌症相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、浸润免疫细胞等构成的"细胞社会"，与细胞外基质(ECM)、血管网络和细胞因子共同编织了支持肿瘤生长的生态网络。其中CAFs通过分泌CXCL11/CCL5等因子激活HIF1α/ZEB1通路促进转移，而M2型TAMs则通过PD-L1/IL-10建立免疫抑制屏障。这种独特的微环境特征，成为HCC治疗的关键突破点。

中药调控TME的多维机制

传统中药(TCM)展现出独特的"多组分-多靶点"调控优势。黄酮类成分黄芩素通过降解TRAF2蛋白将M2型TAMs重编程为促炎的M1表型；蟾毒灵(bufalin)则通过改变NF-κB二聚体构象增强Th1型趋化因子分泌。在免疫检查点调控方面，养阴扶正解毒方(YFJP)能显著降低PD-1⁺
TIM-3⁺
耗竭性T细胞比例，而隐丹参酮(CT)通过TLR7/MyD88通路增强PD-L1抑制剂疗效。这些发现为免疫治疗耐药提供了解决策略。

靶向基质重塑的创新策略

ECM重构是HCC转移的关键环节。去甲斑蝥素(NCTD)通过上调FAM46C抑制TGF-β/Smad3通路，阻断CAFs的促转移功能；复方中药FZXZP则双向调节MMP-2/9与TIMP1/2的平衡，既抑制胶原降解又减少纤维沉积。值得注意的是，中药成分对MMPs的调控具有"时空特异性"——在纤维化阶段上调MMP-1促进ECM降解，在肿瘤侵袭期则抑制MMP-9的促转移作用。

血管生成与代谢重编程干预

缺氧微环境驱动的异常血管生成是HCC标志特征。羟基红花黄色A(HSYA)通过p38MAPK通路抑制MMP-2/9表达；蛇床子素则下调VEGF/NF-κB p65阻断新生血管形成。在代谢调控方面，黄芩苷通过抑制LDHA降低乳酸堆积，逆转酸性微环境对淋巴细胞的抑制。这种对"代谢-免疫"双轴的调节，凸显了中药系统调控的特色。