综述：从癌前病变到异质性肿瘤——肝母细胞瘤生物学机制与治疗机遇的最新进展

这篇综述系统梳理了肝母细胞瘤(HB)的最新研究进展，揭示其作为基因组突变负荷最低的儿童肝癌，却表现出惊人的异质性。文章重点阐述了11p15.5位点镶嵌性改变与CTNNB1突变协同驱动的肿瘤起始机制，解析了SOX4依赖的胆管样细胞亚群通过FGF19旁分泌促进肿瘤增殖的独特模式，并探讨了WNT-MDK轴介导的免疫抑制微环境(TME)和化疗耐药相关的细胞可塑性特征，为开发靶向治疗提供了新思路。

从癌前病变到肝母细胞瘤

基因组学研究揭示约70-90%肝母细胞瘤存在CTNNB1基因突变，而11p15.5位点改变见于84%病例。最新发现表明，11p15.5改变可发生于癌前肝细胞中，表现为拷贝中性杂合性缺失(cn-LOH)，导致IGF2过表达和CDKN1C抑制。这种表观遗传异常在胚胎发育期的肝胆祖细胞阶段即已存在，为后续CTNNB1突变驱动的恶性转化奠定基础。

胆管发育程序与WNT信号协同驱动肿瘤增殖

单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学发现，具有胆管特征的KRT19⁺SOX4⁺肿瘤亚群通过旁分泌FGF19促进周围胚胎型肿瘤细胞增殖。这些胆管样细胞表现出高WNT/β-catenin信号但低增殖活性，而接收FGF19信号的KLB⁺肿瘤细胞则呈现中等WNT活性和高增殖指数。这种独特的细胞间通讯机制突破了正常肝脏中FGF19仅由肠上皮细胞产生的限制。

免疫抑制微环境特征

肿瘤微环境(TME)中存在三种免疫抑制机制：
1）MARCO^low肿瘤相关巨噬细胞通过CD44/PDGF等通路与肿瘤细胞互作
2）红细胞岛中VCAM1⁺巨噬细胞和红细胞通过LGALS9/TIM3轴抑制树突细胞功能
3）WNT高活性肿瘤通过MDK(中期因子)排斥淋巴细胞浸润，诱导巨噬细胞向促纤维化表型转化

细胞可塑性与化疗耐药

多组学分析揭示了肿瘤细胞连续分化谱系：
• 肝细胞样(H)：表达AHR/NR1H4
• 肝脏祖细胞样(LP)：高表达SOX4/MYCN
• 中间型(I)：富集HNF1A/HNF4A
化疗压力下，LP亚克隆凭借干细胞特性和DNA修复能力优势扩增，而转移灶中多见肝细胞样表型。具有红细胞基因特征的肿瘤细胞表现出广谱耐药性，可能与巨噬细胞通过红细胞生成信号通路交互有关。

治疗脆弱性探索

临床前研究显示：
• 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂罗米地辛对各类亚型均有效
• 胚胎型肿瘤对FGFR抑制剂敏感，胎儿型则响应EGFR抑制剂
• IL-15装甲的GPC3-CAR T细胞在临床试验中展现潜力
CRISPR筛选发现肝母细胞瘤特别依赖线粒体翻译和氧化磷酸化通路，PRKDC抑制可增强阿霉素疗效。这些发现为突破高危患者治疗瓶颈提供了新方向。