综述：tsRNAs在程序性细胞死亡和疾病治疗中的新兴作用：挑战、机遇与未来方向

这篇综述系统阐述了tRNA衍生小RNA（tsRNAs）在调控程序性细胞死亡（PCD）（包括凋亡、自噬、坏死性凋亡等）中的关键作用，揭示了其作为疾病诊断标志物和治疗靶点的潜力。文章整合了tsRNAs（如tsRNA-3043a、tsRNA-04002）通过靶向FLT1、PRKCA等基因调控PCD的分子机制，并探讨了CRISPR-Cas、外泌体递送等前沿技术在tsRNA临床转化中的应用前景。

tsRNAs与PCD：机制、诊断价值与治疗潜力

生物特性与分类

tsRNAs是一类由tRNA在应激或病理条件下切割产生的小非编码RNA（ncRNA），根据切割位点可分为tRF-1s、tRF-5s和tiRNAs等亚型。它们通过调控基因表达、翻译和表观遗传重编程参与多种生物学过程。例如，tsRNA-3043a通过靶向FLT1促进卵巢颗粒细胞凋亡，而tsRNA-04002通过抑制PRKCA延缓椎间盘退变。

PCD基础机制

PCD是维持机体稳态的核心过程，包括凋亡（线粒体/死亡受体通路激活caspase级联）、自噬（双刃剑作用）和坏死性凋亡（RIPKs介导的炎症反应）。近年研究发现，tsRNAs能特异性调控这些通路，如tsRNA-12391通过上调PINK1和LC3促进线粒体自噬，缓解骨关节炎。

疾病中的表达谱与诊断应用

tsRNAs在急性冠脉综合征（ACS）患者中呈现独特表达模式，如tRF-Gly-GCC-06与Gensini评分正相关，可独立预测ACS风险。血清线粒体tsRNA tRF-Gln-TTG-006在肝癌早期诊断中灵敏度达79%。CRISPR-Cas和催化发夹组装（CHA）技术可实现tsRNA的超敏检测（如miRNA-155检测限0.215 fM）。

治疗策略与挑战

tsRNA靶向疗法如自递送RNAi药物PH-762（沉默PD-1）能增强T细胞免疫，诱导全身性抗肿瘤效应。外泌体递送的tsRNA-12391可促进软骨细胞分化。然而，tsRNA-26576在乳腺癌中兼具促癌和抑癌作用，提示需精准应用。未来需结合多组学数据和纳米递送系统（如靶向GPX₄轴）优化治疗策略。

争议与展望

tsRNA生物发生机制和功能多样性仍存争议，如不同测序平台导致的检测偏差。临床转化需解决标准化检测和靶向递送难题。整合PCD调控网络与个体化医疗将是未来方向，例如联合PD-1/PD-L1抑制剂与tsRNA疗法增强抗肿瘤免疫。