综述：脱碘酶在癌症代谢改变中的作用

这篇综述系统阐述了脱碘酶（D1/D2/D3）通过调控甲状腺激素（TH）生物利用度影响肿瘤代谢重编程的机制。文章聚焦D3在缺氧肿瘤区的促增殖作用与D2在糖酵解代谢中的关键角色，揭示了这些酶在肿瘤微环境（TME）塑造、免疫调节及治疗抵抗中的多效性功能，为靶向TH通路治疗癌症提供了新视角。

癌症细胞重编程：Warburg效应与代谢扰动

肿瘤细胞通过代谢重编程满足增殖需求，其标志性特征Warburg效应表现为即便在富氧条件下仍优先进行糖酵解。这种代谢转变不仅支持生物合成需求，还与甲状腺激素（TH）信号通路密切相关。脱碘酶通过调控三碘甲状腺原氨酸（T3）的组织特异性水平，直接影响线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）与糖酵解平衡。

脱碘酶在癌症代谢中的失调

三种脱碘酶（D1/D2/D3）在肿瘤中呈现差异化表达：

• D3：在增殖区和缺氧区域高表达，通过将T4/T3转化为无活性的rT3/T₂，抑制TH信号，促进干细胞特性并减少线粒体呼吸。临床数据显示，D3过表达与婴儿血管瘤快速生长相关，其抑制剂碘丙炔正丁酯可诱导肿瘤分化。
• D2：在p53缺陷的侵袭性肿瘤中激活，维持糖酵解通量和NADPH生成，支持氧化还原失衡。动物模型中，D2敲除显著降低肿瘤血管生成。

脱碘酶与肥胖的交互作用

肥胖相关慢性炎症通过IL-6等细胞因子抑制D1/D2，加剧局部甲状腺功能减退。脂肪组织D2表达下降导致产热能力受损，而肿瘤微环境中的D3过表达进一步促进脂质蓄积，形成促癌代谢循环。

靶向脱碘酶的抗肿瘤策略

当前研究聚焦两种干预方向：

1. D3抑制剂：如金硫葡糖可恢复T3敏感性，使肿瘤细胞重新分化；
2. D2调节剂：针对糖酵解依赖性肿瘤，联合PI3K抑制剂可增强疗效。
   需注意组织特异性差异——脑肿瘤中D2抑制可能加剧神经毒性，而甲状腺癌中D3靶向需避免全身甲状腺功能亢进。

结论与展望

脱碘酶网络构成肿瘤代谢的"内分泌开关"，其时空表达模式与疾病阶段密切相关。未来研究需结合单细胞测序和代谢组学，解析不同肿瘤亚型的脱碘酶活性特征，并开发组织特异性递药系统。临床转化需平衡TH调控的全身效应与局部抗肿瘤作用，这将是精准肿瘤学的重大挑战。