综述：CRISPR/Cas9基因组工程在胰腺导管腺癌中的应用：从临床前研究到转化与临床研究

这篇综述系统阐述了脱碘酶（D1/D2/D3）通过调控甲状腺激素（TH）活性在癌症代谢重编程中的核心作用，重点揭示了D3在肿瘤缺氧区促增殖、D2在糖酵解代谢中的双重角色，并探讨了靶向脱碘酶通路在精准肿瘤治疗（如p53缺失型肿瘤）中的潜在价值。

脱碘酶与癌症代谢重编程：从分子机制到治疗靶点

癌症细胞重编程：Warburg效应与代谢扰动

肿瘤细胞通过Warburg效应（即有氧糖酵解）实现代谢重编程，即使存在充足氧气仍优先将葡萄糖转化为乳酸。这种代谢转变与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）抑制相关，而甲状腺激素（TH）通过脱碘酶介导的局部调节深刻影响这一过程。

脱碘酶在癌症代谢中的失调

脱碘酶家族（D1/D2/D3）通过调控三碘甲状腺原氨酸（T₃）和甲状腺素（T₄）的转化，塑造肿瘤代谢表型：

• D3：在增殖区和缺氧肿瘤微环境（TME）中高表达，通过将T₄/T₃转化为无活性的rT₃/T₂，抑制细胞分化并促进干细胞特性。
• D2：在p53缺失的侵袭性肿瘤中驱动糖酵解和血管生成，通过维持T₃水平加剧氧化还原失衡。

脱碘酶在肥胖相关癌症中的作用

肥胖和代谢综合征（MetS）通过慢性炎症和胰岛素抵抗创造促癌环境。D2在脂肪组织中增强TH信号，促进能量消耗，而D3上调可能加剧代谢紊乱与肿瘤发生关联。

靶向脱碘酶的肿瘤治疗策略

针对脱碘酶的干预策略包括：

• D3抑制剂：逆转肿瘤的TH信号抑制，恢复分化潜能。
• D2调节剂：在糖酵解依赖型肿瘤中阻断代谢优势。
  挑战在于脱碘酶的时空表达异质性，需结合肿瘤分子分型（如p53状态）实现精准干预。

结论与展望

脱碘酶介导的TH调控网络是肿瘤适应应激的核心机制，其双重角色（促癌/抑癌）取决于微环境背景。未来需开发组织特异性靶向药物，并探索与免疫治疗的协同效应，为内分泌代谢干预提供新范式。