综述：Pin1在年龄相关癌症信号通路中的核心作用

这篇综述系统阐述了脱碘酶（D1/D2/D3）通过调控甲状腺激素（TH）生物利用度影响肿瘤代谢重编程的作用机制。重点揭示了D3在缺氧肿瘤微环境（TME）中促进增殖、D2在p53缺陷肿瘤中驱动糖酵解（Warburg效应）的双向调控模式，并探讨了靶向脱碘酶通路在精准肿瘤学中的治疗潜力。

癌症细胞重编程：Warburg效应与代谢扰动

肿瘤细胞通过Warburg效应将葡萄糖优先转化为乳酸，即使存在充足氧气仍维持有氧糖酵解。这种代谢转变与脱碘酶介导的局部甲状腺激素（TH）调控密切相关。D2通过维持三碘甲状腺原氨酸（T3）水平促进糖酵解酶表达，而D3则通过降解T3抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），形成代谢适应性优势。

脱碘酶失调在肿瘤代谢中的作用

D3在增殖性和缺氧肿瘤区域显著上调，其催化产生的反向T3（rT3）可阻断TH受体（TR）信号，促进干细胞样特性。相反，D2通过整合素αVβ3非基因组通路激活PI3K-AKT-mTOR信号，驱动血管生成和氧化还原失衡。在p53突变肿瘤中，D2介导的T3生成可增强乳酸脱氢酶A（LDHA）活性，加剧酸性微环境形成。

肥胖相关脱碘酶调控机制

肥胖患者的白色脂肪组织（WAT）中D2表达升高，通过增加产热蛋白UCP1表达促进能量消耗。但肿瘤相关脂肪细胞分泌的瘦素（leptin）可异常激活D3，导致局部甲状腺功能减退，这种内分泌紊乱与乳腺癌和结直肠癌风险增加显著相关。

靶向脱碘酶的肿瘤治疗策略

使用D3特异性抑制剂iopanoic acid可恢复肿瘤对放疗的敏感性，而D2抑制剂丙硫氧嘧啶（PTU）能阻断糖酵解通量。联合靶向脱碘酶与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可重塑肿瘤免疫微环境，提高CD8⁺ T细胞浸润效率。

结论与展望

脱碘酶通过时空特异性调控TH信号，成为连接代谢异常与肿瘤进展的关键节点。未来需开发组织特异性调节剂，并探索脱碘酶活性动态成像技术，为个体化治疗提供新思路。