TCF1与LEF1转录因子调控B-1a细胞稳态与免疫调节功能的新机制

本研究揭示了转录因子TCF1（T-cell factor 1）和LEF1（lymphoid enhancer-binding factor 1）通过调控MYC依赖性代谢通路和IL-10产生，维持B-1a细胞的自我更新能力与免疫调节功能。该发现为理解先天性B细胞（B-1a）在感染、自身免疫及慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的作用提供了新视角，并为相关疾病治疗靶点开发奠定理论基础。

TCF1–LEF1在B-1细胞中的表达特征

研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，小鼠腹膜腔B-1a细胞高表达转录因子TCF1（由Tcf7编码）和LEF1，且与B-1a标志基因Cd5和Bhlhe41共定位。流式细胞术进一步证实，B-1a细胞中TCF1和LEF1蛋白表达水平显著高于常规B-2细胞。人类胸膜感染患者的胸水及外周血中亦发现CD43⁺CD5⁺的B-1样细胞群体，其TCF1/LEF1表达与磷脂酰胆碱（PtC）反应性呈正相关，提示该群体具有与小鼠B-1a相似的生物学特性。

TCF1–LEF1对B-1a发育与维持的双重调控

基因敲除实验显示，TCF1–LEF1双缺失小鼠的B-1a细胞数量减少71%，且胚胎肝和骨髓来源的B-1前体细胞（B-1P）发育异常。通过BrdU标记实验证实，缺失TCF1–LEF1的B-1a细胞自我更新能力显著下降。机制上，TCF1–LEF1通过激活MYC靶向通路（如Cdk1和Ccnb2）维持细胞周期进程，同时抑制过度增殖导致的耗竭表型。

代谢与免疫调节的协同作用

RNA-seq分析揭示，TCF1–LEF1缺陷导致B-1a细胞糖酵解、脂肪酸代谢和氧化磷酸化通路活性降低。尤为关键的是，TCF1–LEF1通过直接调控Ets1和Irf4表达，促进IL-10分泌。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，TCF1–LEF1缺陷的B-1a细胞无法有效抑制中枢神经系统炎症，证实其免疫调节功能依赖IL-10-PDL1轴。

人类疾病中的转化意义

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，CD43⁺CD5⁺肿瘤性B细胞同样高表达TCF1/LEF1。此外，胸膜感染患者的外周B-1样细胞扩增现象提示该类细胞可能作为感染性疾病的生物标志物。研究还发现，IL-2Rγ缺陷患者的B-1样细胞数量减少80%，暗示细胞因子信号对B-1稳态的调控具有跨物种保守性。

分子机制与治疗潜力

染色质可及性分析（ATAC-seq）显示，TCF1在B-1a细胞中结合于Cd5、Myc和Pdl1基因的增强子区域。体外实验证实，添加外源IL-10可挽救TCF1–LEF1缺陷B-1a的过度增殖表型，并促进MYC^low干细胞样亚群形成。这些发现为靶向TCF1–LEF1-IL-10轴治疗自身免疫病和B细胞恶性肿瘤提供了新思路。