弗吉尼亚大学李辉团队首创（First-in-class）AVIL小分子药治疗脑胶质瘤

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最致命的神经系统恶性肿瘤，GBM属于IV级胶质瘤，是一种高侵袭性的原发性脑癌。仅在美国每年就有约12,000例新发病例，全球报告病例超过30万例。尽管几十年的深入研究, 手术、放疗和化疗取得不少进展，但胶质母细胞瘤患者的生存率仍然很低，总体生存率几乎没有改善, 诊断后平均生存期约为15个月。目前，唯一常用的治疗方法是替莫唑胺TMZ联合放疗，替莫唑胺只能使患者的生存期延长2.5个月,  因此，开发新型疗法和探索新的药物靶点和治疗手段是亟待解决的关键。

美国弗吉尼亚大学医学院李辉实验室深耕融合基因领域，作者从儿童横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)融合基因MARS-AVIL意外发现胶质母细胞瘤GBM驱动癌基因AVIL。AVIL是肌动蛋白F-actin结合蛋白，通常被认为难以成药，因为它们缺乏常见的靶向结构、结合口袋和活性位点，然而，李辉团队的实验结果论证了小分子靶向 AVIL 的可行性，并证明了其在体外和多种 GBM 体内模型中的有效性，为进一步开发该化合物及其衍生物作为 GBM 的靶向疗法铺平了道路。近日，该研究成果“A first-in-class small molecule inhibitor targeting AVIL exhibits safety and antitumor efficacy in preclinical models of glioblastoma ” 研究论文在线发表于Science Translational Medicine. 

文章中分析了中国CGGA和美国TCGA数据库的AVIL基因,  AVIL表达水平升高均与不良临床预后相关。免疫组织化学结果也显示，与非肿瘤组织、II级胶质瘤和III级胶质瘤相比，GBM中AVIL的表达水平更高。抑制AVIL基因表达可抑制肿瘤的生长。AVIL 是Gelsolin/Villin家族成员， 能调控肌动蛋白丝的重组，沉默 AVIL 会降低细胞迁移，过表达 AVIL 时细胞迁移能力增强。AVIL通过结合F-actin表现出肌动蛋白切割、成核和束集的活性, 调控肌动蛋白动力学，从而促进细胞迁移和细胞骨架重组。AVIL能够激活FOXM1-LIN28B通路。FOXM1是转录因子，对细胞增殖至关重要，它在大多数人类癌症中异常表达，并且与不良预后相关，因此被评为2010年度分子。现有的FOXM1或LIN28B小分子抑制剂通常缺乏特异性，而且由于其穿透血脑屏障的能力较差，限制了其用于胶质母细胞瘤的治疗。AVIL 在正常组织表达很低， Avil 敲除小鼠中未观察到行为或组织学异常。因此有可能成为毒性有限的治疗靶点。 AVIL抑制剂能够高效穿透血脑屏障，通过调控微管蛋白动力学，阻断肿瘤细胞的侵袭和分裂，显著延长GBM小鼠模型的生存期。文章中涵盖了AVIL抑制剂的特异性和作用机制，分析了药代、毒理、安全性等核心关键数据。

在这个长达10年的研究工作中，李辉团队开发了靶向AVIL的First-in-class小分子抑制剂。新靶点、新机制。在多种胶质母细胞瘤体内模型中均显示出疗效，包括皮下和颅内U87胶质瘤细胞系异种移植瘤、CT2A小鼠胶质瘤细胞同源颅内肿瘤、胶质瘤干细胞GSC颅内异种移植瘤、患者来源异种移植PDX模型, 以及对替莫唑胺TMZ敏感和耐药的皮下和颅内原位PDX异种移植模型。重要的是，AVIL小分子抑制剂可以穿过血脑屏障，并且可以口服给药。多种动物模型中显示出疗效外，没有观察到任何组织水平的毒性或异常，也没有观察到血常规指标和肝肾功能的异常，也不影响繁殖生育。即使在每日 200 mg/kg 的最大剂量下连续给药一周，也没有观察到动物体重有任何影响。AVIL小分子抑制剂是治疗胶质母细胞瘤GBM的First-in-class首创新药。

论文第一作者是弗吉尼亚大学病理系研究助理教授谢仲秋，李辉教授为通讯作者。李辉教授是融合基因领域的领军学者，弗吉尼亚大学医学院病理系冠名杰出教授，弗吉尼亚大学国家综合癌症研究中心项目负责人， 弗吉尼亚大学RNA 科学与医学中心创始主任。论文中此小分子药已获全球专利，期待早日上临床，为胶质瘤患者和家属带来福音。

论文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.adt1211