摘要5841：靶向XI型胶原蛋白以促进癌相关成纤维细胞的清除 免费

针对癌症相关成纤维细胞（CAFs）的靶向治疗策略研究。背景：CAFs通过XI型胶原形成致密纤维基质阻碍药物递送。方法：采用ELISA检测血清中CT11a1和PRO-C11水平，构建CAFs与肿瘤细胞共培养模型。结果：PRO-C11诊断效能达AUC 0.99，CT11a1抗体在CAFs来源ECM中特异性表达，而PRO-C11无法检测到。CT11a1-ADC可显著抑制CAFs增殖。结论：靶向XI型胶原的CT11a1-ADC可能成为突破CAFs屏障的新疗法，PRO-C11为潜在生物标志物。

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摘要

背景：

纤维化肿瘤由于由肌成纤维细胞相关纤维母细胞（myCAFs）形成的致密基质屏障而成为治疗上的重大挑战，这些屏障增加了组织的硬度并阻碍了药物的输送。myCAFs的特点是XI型胶原的表达升高，而XI型胶原是纤维帽的关键组成部分。抗体-药物偶联物（ADCs）通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷连接起来，提供了一种靶向方法，能够在肿瘤微环境中实现选择性输送。在这里，我们提出了一种基于ADC的新策略，该策略针对肿瘤相关的XI型胶原，以选择性消除myCAFs。这种方法结合了CT11a1（一种能够识别肿瘤特异性XI型胶原表位的抗体）作为输送载体，以及PRO-C11（一种循环中的XI型胶原生物标志物），用于潜在的患者选择和治疗监测。

方法：

使用ELISA方法检测了不同类型癌症患者和健康对照组血清中的CT11a1和PRO-C11胶原表位。在SiaJ模型中培养了胰腺癌相关纤维母细胞（CAFs）、正常纤维母细胞（NFs）以及CAFs与胰腺癌细胞（BxPC3）的共培养物12天。在第12天，用CT11a1或PRO-C11抗体对培养物进行免疫染色。开发了一种CT11a1-ADC，并使用Alamar Blue测定法量化了其对细胞活力的影响。

结果：

在多种测试的胶原基生物标志物中，PRO-C11在所有癌症类型中显示出最高的诊断准确性（AUC：0.99）。相比之下，CT11a1在血清中几乎无法检测到。在SiaJ模型第12天用CT11a1抗体进行免疫染色时，含有CAFs的孔中显示出明显的XI型胶原沉积，而在含有NFs的孔中几乎没有或没有信号。相反，用PRO-C11抗体对CAFs进行染色时没有检测到任何信号，这表明PRO-C11表位在细胞外基质（ECM）中的可及性有限或不存在。用CT11a1抗体对共培养物进行染色后发现，XI型胶原定位于癌细胞和纤维母细胞之间的纤维帽样结构中。初步使用CT11a1-ADC处理后，CAFs的活力呈剂量依赖性下降。

结论：

XI型胶原是myCAFs特有的。CT11a1表位可以在CAF衍生的ECM中检测到，但在循环中无法检测到，而PRO-C11的情况则相反。所开发的CT11a1-ADC显示出作为特异性针对myCAFs产生的XI型胶原的ADC的潜力。PRO-C11可能作为生物标志物，用于识别产生大量XI型胶原的患者。进一步的探索和验证正在进行中。