摘要5842：联合KRAS通路抑制和ONIOYID治疗可增强胰腺导管腺癌的肿瘤消退效果，减轻纤维化，并促进T细胞浸润 免费

KRAS抑制剂RMC-6236与ONIOYID联合治疗显著抑制PDAC肿瘤生长并改善生存，重塑纤维化微环境，增强CD8+/CD4+ T细胞浸润，无系统毒性。

打开图形查看器

摘要

背景：

胰腺导管腺癌（PDAC）主要由致癌的KRAS信号通路驱动，其特征是具有免疫抑制性和纤维化的肿瘤微环境，这限制了治疗效果。RMC-6236是一种泛KRAS抑制剂，ONIOYID是一种实验性的抗肿瘤药物，它们在KRAS突变癌症中均表现出一定的活性。然而，这两种药物联合治疗PDAC的潜力尚未被探索。在本研究中，我们通过多种体外和体内PDAC模型评估了RMC-6236、ONIOYID以及伊立替康单独使用或联合使用的抗肿瘤效果、生存益处和免疫调节作用。

方法：

使用KPC、PANC-1、AsPC-1和PANC-02细胞系进行了体外细胞毒性试验。体内治疗研究在原位KPC和PANC-1肿瘤模型中进行。RMC-6236以10 mg/kg的剂量口服给药；ONIOYID和伊立替康以5 mg/kg的剂量静脉给药。分析了肿瘤生长抑制、生存情况、胶原沉积和免疫细胞浸润情况。通过免疫组化技术量化了肿瘤微环境中CD8、CD4、胶原蛋白I和纤维连接蛋白的表达。

结果：

RMC-6236与ONIOYID的联合使用在所有评估的PDAC细胞系中均表现出强烈的抗肿瘤效果，在体外实验中肿瘤生长抑制率超过90%。在体内实验中，联合治疗使KPC和PANC-1异种移植模型的肿瘤消退率超过90%，显著优于单独使用任一药物或其他双药组合的治疗效果。联合治疗显著延长了总体生存期，并持续抑制了肿瘤进展。机制分析显示，肿瘤微环境中的胶原和纤维连接蛋白沉积显著减少，这与纤维化程度的减轻一致。免疫分析表明，肿瘤内CD8⁺和CD4⁺ T细胞的浸润显著增强，同时survivin的表达显著降低。重要的是，治疗动物未出现明显的系统毒性。

结论：

RMC-6236与ONIOYID的联合使用具有协同的抗肿瘤作用，能够重塑PDAC的纤维化微环境，增强T细胞浸润，并显著改善侵袭性胰腺肿瘤模型的生存情况。这些发现为基于RMC-6236的联合疗法在KRAS驱动的PDAC中的临床应用提供了有力支持。

引用格式：

Hari Krishnareddy Rachamala, Fang Wei, Debabrata Mukhopadhyay, Hani M. Babiker. 联合抑制KRAS信号通路和ONIOYID治疗可增强胰腺导管腺癌的肿瘤消退、减轻纤维化并促进T细胞浸润 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第一部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5842。