摘要5847：开发一种选择性血红素加氧酶-1抑制剂，用于癌症的免疫疗法治疗 免费

免疫疗法在癌症治疗中取得突破，但固体瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过表达血红素氧合酶-1（HO-1）抑制免疫应答，导致化疗耐药。本研究通过合成化学开发了新型选择性HO-1抑制剂，体外微囊系统验证活性，体内实验显示与化疗联用有效抑制纤维肉瘤并增强淋巴组织。初步药代动力学模拟表明抑制剂口服生物利用度良好，其中一候选药物穿透血脑屏障，可能用于胶质母细胞瘤治疗。

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摘要

免疫疗法被誉为癌症治疗的突破性进展，然而在临床上只有少数患者对此有反应。肿瘤微环境（TME）是这些治疗方法在实体瘤中取得成功的主要障碍，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）起着关键作用。一部分血管周围的TAMs表达一种名为血红素加氧酶-1（HO-1）的酶，它们通过这种酶抑制免疫反应并排除CD8⁺ T细胞，从而破坏抗肿瘤效应。因此，含有HO-1⁺ TAM的肿瘤可以抵消化疗的免疫刺激作用，变得对治疗具有抗性。研究表明，抑制HO-1可以逆转这一效应，使肿瘤重新对免疫依赖的细胞死亡敏感。然而，目前临床上尚无可用的HO-1抑制剂，现有的候选抑制剂存在不良的药代动力学特性，并且会同时阻断HO-1和HO-2两种异构体的活性，而HO-2异构体在健康组织中维持氧化还原平衡。本研究采用合成化学方法开发了几种新型的选择性HO-1抑制剂，并通过体外微粒体系统验证了其活性。我们根据选择性和效力筛选出了两种候选化合物。使用非恶性细胞进行了初步的安全性测试，确认它们没有普遍的毒性。在纤维肉瘤的小鼠模型中评估了这些化合物的抗肿瘤效果，结果表明，这两种HO-1抑制剂与标准化疗联合使用能够持久控制肿瘤，并且还能激活淋巴系统。我们利用计算机模拟预测了这些化合物的药代动力学特性，预计它们可以通过口服途径吸收。出乎意料的是，其中一种候选化合物能够有效穿透血脑屏障，目前正在研究其在胶质母细胞瘤中的治疗潜力。