作为人类最基础的生理节律之一，月经周期不仅驱动着生殖系统的周期性重塑，还广泛影响免疫调节、代谢稳态与心血管功能。尽管雌激素、孕酮、促黄体生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)的核心作用已被确立，但周期相关的激素波动如何塑造全身分子网络，其背后的系统性蛋白动态与病理关联却长期模糊。既往研究多聚焦于局部组织（如子宫内膜、月经血）的小样本靶向检测，缺乏大样本血浆蛋白质组的全景视角，难以捕捉跨组织的整合信号。更关键的是，循环蛋白能否反映周期特异性生物学，是否可作为疾病风险的因果媒介，以及能否用于临床便捷的周期阶段判定，均是悬而未决的问题。
为解决这些空白，一项发表于《Nature Medicine》的大型研究首次对英国生物银行(UK Biobank)中2760名健康女性展开近3000种血浆蛋白的高通量时序分析，系统绘制了月经周期的循环蛋白质组动态图谱，揭示了从生理机制到疾病风险的深层关联，并开发出可精准预测周期的蛋白评分工具，为女性健康研究提供了里程碑式的资源。
研究依托UK Biobank前瞻性队列，纳入仍规律行经、未使用口服避孕药且年龄＜55岁的女性，通过问卷计算标准化28天周期日。采用Olink Explore 3072平台完成血浆蛋白定量，结合线性回归、聚类、组织/细胞富集、通路分析及孟德尔随机化(MR)等多重方法，并在独立验证集中构建基于LASSO的周期蛋白评分(cycleDayProtS)，对比雌二醇评估预测效能。
血浆蛋白与月经周期日的关联
研究共纳入2917种高质量蛋白，从中鉴定出198种与周期日显著相关的周期依赖性蛋白（错误发现率FDR<0.05）。其中PROK1(P=2.6×10−92)、MMP10(P=1.1×10−61)、RLN1(P=8.3×10−42)、CXCL13(P=1.5×10−41)及糖蛋白激素α亚基(CGA,P=3.8×10−36)关联最强。CGA与FSHβ亚基(FSHB)作为阳性对照，再现了已知的内分泌节律。年龄分层显示，年轻(≤45岁)与年长(＞45岁)人群的效应值高度一致(r=0.936)。值得注意的是，周期日仅对少数蛋白解释较大方差(R2>0.05的占0.31%)，而年龄(13.4%)与体重指数(BMI,11.3%)的影响更为广泛，提示周期效应具高度特异性。
时间蛋白特征的动态聚类
通过无监督聚类，198种蛋白被划分为4类特征轨迹：簇1(53种)于月经来潮首日达峰，代表蛋白包括基质金属蛋白酶10(MMP10)、孕酮相关子宫内膜蛋白(PAEP)及LEFTY2；簇2(69种)在早卵泡期高表达，涵盖CGA、FSHB及肿瘤坏死因子超家族成员10(TNFSF10)；簇3(20种)峰值见于晚卵泡期至围排卵期，含斯钙素2(STC2)、分泌型卷曲相关蛋白4(SFRP4)等；簇4(56种)主导中晚黄体期，以PROK1、松弛素1(RLN1)及趋化因子CXCL13为典型。这一结构精确对齐了子宫内膜增殖、排卵与黄体转化的关键生理窗口。
组织与细胞类型富集
组织富集分析显示，周期相关蛋白显著富集于子宫内膜与胎盘（FDR<0.05）。借助已发表的人子宫内膜单细胞转录组数据(71032个细胞)，研究发现37种蛋白在基质成纤维细胞、36种在非纤毛上皮细胞、23种在纤毛上皮细胞特异性表达。例如，PAEP集中于非纤毛上皮，参与内膜容受性；CXCL8(IL-8)在表皮与免疫区室表达，介导中性粒细胞招募与基质重塑。这些结果将循环蛋白动态锚定于特定子宫细胞事件。
通路富集与生物学逻辑
全集合分析中，“排卵周期”“女性妊娠”“激素活性”及“细胞因子活性”通路最为显著。分簇看，月经期簇1富集“蛋白酶抑制剂活性”，契合内膜降解调控；卵泡期簇2关联“细胞因子活性”与“胰岛素样生长因子结合”，对应免疫参与的再生准备；围排卵期簇3以GH1、催乳素(PRL)、催产素(OXT)等激素为核心，协调排卵内分泌波；黄体期簇4则涉及“模式识别受体”与MAPK通路，呼应免疫监视与孕酮驱动的内膜成熟。
与女性生殖疾病的关联
在扩展的UKB女性队列(23674人)中，研究鉴定出60项显著的蛋白-现患疾病关联(FDR<0.05)，涉及44种蛋白与12种疾病。CGA与异常子宫出血关联最强(OR=1.35每标准差SD增加)；ITIH4与卵巢癌风险升高相关(OR=1.50)，IGDCC4则呈保护性(OR=0.51)。在89项蛋白-新发病关联中，CHRDL2与子宫肌瘤(leiomyoma)风险最高(OR=2.05)，PAEP与异常出血效应最大(OR=2.44)。
孟德尔随机化(MR)因果推断
利用顺式蛋白数量性状位点(cis-pQTL)作为工具变量，MR分析提示14对蛋白-疾病潜在因果关系，其中12对在敏感性分析中稳健。例如，较高FSHB水平与子宫内膜异位症(endometriosis)、异常出血、子宫肌瘤风险升高存在因果关联；共定位分析进一步支持FSHB与这些疾病的共享遗传信号(后验概率PP4>0.98)。反向MR未发现疾病反向驱动蛋白水平的证据。
月经周期的蛋白评分预测
研究构建了包含75种非零系数蛋白的周期蛋白评分(cycleDayProtS)，在独立验证集中与周期日强相关(r=0.56,R2=0.418)。该评分沿卵泡期稳步上升，黄体中晚期达峰，其预测效力显著优于单次血清雌二醇测量(R2=0.002)，且联合模型未带来增益，凸显多蛋白信号的稳健性。
这项突破性研究首次绘制了大样本女性月经周期的血浆蛋白质组全景图谱，揭示了198种周期依赖性蛋白的相位特异性动态，证实其根植于子宫内膜细胞事件，并与多种生殖疾病风险紧密交织。MR证据进一步指出，部分周期蛋白（如FSHB）可能是疾病发生的因果推手，而非单纯后果。所开发的cycleDayProtS仅需单次采血即可高精度推断周期阶段，解决了传统激素检测的局限性。尽管队列年龄偏大、单样本设计及仪器偏向性构成局限，但这张公开图谱仍为女性生理研究、生物标志物校正及妇科疾病机制探索提供了无可替代的系统级资源，标志着月经周期生物学正式迈入蛋白质组学驱动的精准时代。
