B细胞受体（BCR）是正常和恶性B细胞生物学的核心，它将内在程序与微环境信号整合以塑造细胞命运。在成熟B细胞淋巴瘤中，BCR的表达、类别和信号模式的差异定义了不同的发病途径和治疗脆弱性，范围从BCR依赖状态到BCR沉默状态。我们提出了一个BCR蓝图，将这些肿瘤沿着信号模式和类别强加功能的连续体进行定位，重点关注生发中心来源的淋巴瘤。这个框架将特定的BCR状态与遗传损伤和微环境生态位联系起来，强调了常规监测BCR特征以追踪肿瘤演变和指导治疗的价值。
意义：B细胞淋巴瘤利用多种BCR表达水平、类别和信号模式，范围从BCR成瘾到BCR沉默状态，并塑造了它们的遗传程序和治疗依赖性。一个统一的BCR蓝图沿着BCR信号传导和同种型驱动的生物学连续体重新构建了这些疾病，特别是在生发中心来源的实体中。将这个蓝图嵌入常规临床检测，有可能提高对BCR靶向及其他基于机制的治疗的应答或耐药性的预测。
B细胞生物学及其受体在正常B细胞和淋巴瘤中均发挥核心作用。论文主体围绕一个统一的BCR蓝图框架展开，该蓝图从四个相互依存的维度来组织成熟B细胞淋巴瘤：(i)细胞起源强加的BCR表达和功能调控；(ii)BCR的信号传导模式；(iii)BCR同种型的功能印记；(iv)强化、减弱或绕过受体依赖性的遗传回路。此蓝图将BCR生物学从二元状态重构为一系列被选择状态的连续体。
BCR Logic in Normal B Cells
B细胞受体（BCR）由膜结合免疫球蛋白（IG）重链（H）和轻链（L）与CD79A/CD79B信号亚基关联组成。BCR整合生存和增殖信号，协调迁移、代谢适应和分化，并介导抗原摄取。B细胞发育经历一系列IG依赖性检查点，从形成前BCR到组装完整BCR。在次级淋巴器官中，梯度的BCR信号继续塑造细胞命运决定，偏向于滤泡/B-2或边缘区（MZ）B细胞。抗原非依赖的、由SYK-PI3K-FOXO1轴介导的紧张性BCR信号对于静息B-2 B细胞的存活至关重要。
The BCR at the (Germinal) Center of Action
在生发中心（GC）反应中，BCR在协调T细胞依赖性体液免疫中发挥核心作用。B细胞在暗区（DZ）和明区（LZ）之间循环。在DZ，BCR表达显著下调，这与CD79A和CD79B蛋白丰度减少以及抗原提呈下调有关。这被认为可以重置BCR结合特性，并屏蔽突变过程。免疫球蛋白类别转换重组（CSR）在塑造后续发育命运中起主要作用，与免疫球蛋白M（IGM）相比，免疫球蛋白G1（IGG1）BCR在GC反应中提供更强的竞争信号。尽管BCR整体减弱，DZ B细胞仍然严格依赖最低水平的BCR功能，BCR也在使DZ B细胞能够感知CXCL13梯度并迁移到LZ中发挥作用。在LZ，B细胞竞争滤泡树突状细胞（FDC）上展示的抗原，BCR在此捕获抗原并传递生存信号，以获得T滤泡辅助细胞（TFH）的帮助。BCR同种型对LZ动力学有重要影响，IGM+细胞更倾向于进入记忆B细胞区室，而IGG+细胞则更有效地分化为浆细胞。LZ中的阳性选择由一个狭窄的、定量的、有效的BCR信号强度窗口控制。在GC反应中，DZ和LZ B细胞的BCR表达动态调节以及亲和力驱动的选择过程如图1所示。
BCR Expression Is Conserved in Mature B-cell Lymphomas with Exceptions
在不同B细胞肿瘤实体中，BCR水平差异显著。慢性淋巴细胞白血病（CLL）由于与自身/环境抗原的慢性接触，表现出显著的表面BCR下调。套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）通常保持稳定的表面BCR表达。在生发中心B细胞（GCB）型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）中，许多病例有同质的表面BCR表达，但也存在表面免疫球蛋白显著减少或检测不到的亚组。在高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排（HGBCL-DH-BCL2）中观察到明显的BCR减弱。在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）和一部分移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）中观察到更彻底的BCR缺失。这些模式反映了B细胞肿瘤前体的印记和伴随恶性转化的疾病特异性重编程。如图2所示，GC来源的B细胞淋巴瘤跨越了从BCR高表达到BCR沉默状态的谱系。
Immunoglobulin Genetics as a Window on BCR Dependence
IGV基因重排提供了B细胞克隆性的基本分子条形码，也提供了对淋巴瘤起源、进化史以及对抗原驱动或紧张性BCR信号依赖性的见解。在FL中，IGV基因高度突变，并经常有克隆内多样化。在GCB-DLBCL中，IGV突变模式在很大程度上保留了GC印记。在活化B细胞（ABC）型DLBCL中，通常源自具有高度突变的IGV基因的GC经历B细胞，但缺乏持续体细胞超突变（SHM）的证据。伯基特淋巴瘤表现出广泛突变的IGV基因。在MZL中，IGV基因通常是体细胞超突变的。在MCL中，IGHV基因从未突变到明显突变。在cHL和EB病毒（EBV）阳性PTLD亚组中，通过IGV功能破坏性突变不可逆地消除IG表达。在FL中，早期淋巴瘤发生过程中，AID驱动的IGHV基因中获得N-糖基化位点被正向选择。涉及IG基因座的染色体易位提供了BCR对淋巴瘤发生贡献的进一步见解。在FL和经典MCL中，IGH::BCL2和CCND1::IGH易位通常涉及非生产性IGH等位基因。在伯基特淋巴瘤中，MYC::IGH重排通常不影响功能性IGH基因的表达。IGL链使用的分析为淋巴瘤进化提供了补充见解。IG-λ限制性病例在多种GC来源的淋巴瘤和MCL中占有相当比例。
The Role of Antigen in BCR-Driven B-cell Tumorigenesis
惰性B细胞淋巴瘤提供了最清晰的证据，表明抗原驱动的BCR刺激可以促进肿瘤的发生和维持。胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤与此原则相符。类似的抗原驱动生物学也见于与鹦鹉热衣原体相关的眼附属器MZL、与丙型肝炎病毒慢性感染相关的脾和淋巴结MZL、对卡他莫拉菌和粘液罗氏菌有反应的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）以及由空肠弯曲菌引起的免疫增殖性小肠疾病。在这些情况下，肿瘤衍生的重组抗体可以直接结合微生物抗原。除了微生物刺激，几种成熟B细胞淋巴瘤的恶性克隆表达的BCR具有可测量的自身/多反应性。CLL是一个典型例子，具有高度受限的、刻板的BCR库。使用来自ABC-DLBCL的重组BCR研究揭示了针对自身抗原、细胞碎片或肿瘤自身独特型的反应性。在FL的一个亚组中，特别是发生类别转换的病例，表达的BCR对自身抗原有反应。此外，FL细胞在IGHV基因中获得N-糖基化位点，有利于与周围内源性和微生物凝集素的低亲和力相互作用导致的准自主性BCR信号传导。慢性自身反应性的致病相关性在冷凝集素病和IGM介导的脱髓鞘性神经病等B细胞驱动的自身免疫性疾病中得到进一步强调。
Codified BCR Signaling States in Mature B-cell Malignancies
BCR参与的强度、持续时间和细胞环境定义了受体依赖的不同状态。在成熟B细胞肿瘤中，这种平衡被遗传损伤和微环境信号破坏。抗原驱动的淋巴瘤如MZL、MCL和CLL说明了一种BCR依赖模式，其中近端BCR成分内的真正驱动突变在诊断时相对少见。CLL类似地依赖于慢性（自身）抗原诱导的IGM/BCR信号传导。相反，源自GC经历B细胞的B细胞恶性肿瘤更常通过体细胞突变来固化BCR行为。ABC-DLBCL是慢性活跃BCR信号传导的例证。CD79B的功能获得性突变损害内存式下调，增加表面BCR密度，并通过CARD11-BCL10-MALT1（CBM）信号复合体放大NF-κB信号传导。这些改变常与KLHL6或KLHL14失活、MYD88L265P以及TCF4的拷贝数增加和激活改变协同作用。GCB-DLBCL的特点是弱、紧张性、抗原非依赖的PI3K信号传导和频繁的表面BCR表达减弱。随着BCR信号输入减弱，GCB-DLBCL中的进化压力转向激活下游通路的遗传损伤。伯基特淋巴瘤依赖紧张性PI3K信号来对抗MYC驱动的细胞凋亡。在HGBCL-DH-BCL2中，反复且通常深刻的BCR沉默定义了一种不同的信号状态。BCL2表达的失调为BCR减弱的GC B细胞提供了允许的生存背景，而选择压力有利于一系列替代紧张性或抗原依赖性BCR信号的体细胞损伤。如图3所示，主要的人类成熟B细胞肿瘤根据四个BCR蓝图维度进行了分析。
BCR Class as Disease Determinant
成熟B细胞淋巴瘤沿着偏好的BCR类别分化，反映了谱系历史和选择性信号传导限制。伯基特淋巴瘤、MCL、MZL、ABC型DLBCL和华氏巨球蛋白血症几乎一致保留IGM表达，而GCB-DLBCL、HGBCL-DH-BCL2、PMBCL以及经典和NLPHL更常源自IGG或IGA类别转换的（后）GC B细胞前体。FL跨越这两种状态，以IGM+病例为主。区分IGH同种型的结构特征为这些类别偏好提供了机制基础。IGM H链含有一个三氨基酸胞质尾，严格依赖CD79A和CD79B的ITAM基序进行信号传导。相比之下，IGG和IGA BCR具有延伸的胞质尾，包含免疫球蛋白尾酪氨酸（ITT）基序，可放大钙流、PI3K-AKT和MAPK信号传导，同时促进受体快速内化。这些特征使发生类别转换的BCR对CD79介导的信号传导依赖性降低。
BCR Class Preferences across Genetic Subtypes of DLBCL
DLBCL的基因组分类可以通过BCR类别和信号传导行为的视角进行连贯解释。ABC谱系内的亚型，如MCD和N1，被锁定在慢性IGM依赖性信号传导中。BN2淋巴瘤遵循MZ样模式，保留IGM表达。GCB相关DLBCL亚型，特别是EZB和EZB-MYC+，以及相关的C3簇，则受不同逻辑支配。这些肿瘤表现出广泛的IGHVSHM以及普遍的IGH类别转换重组。EZB淋巴瘤，包括EZB-MYC+/HGBCL-DH-BCL2，经常减弱表面BCR表达。ST2/C4亚型也属于DLBCL的GC谱系，大多源自IGH同种型转换的B细胞。在A53遗传亚组中，BCR的作用和BCR表达模式仍未完全明确。保留IGM表达的DLBCL遗传亚型通常保留表面BCR表达，并依赖与（自身）抗原驱动或自主BCR活性一致的信号网络。相比之下，与GCB生物学更密切相关的亚型优先源自IGH类别转换的B细胞，并且在转化后减弱受体表达或重编程下游信号传导。
The Dark Side of BCR Regulation in Normal and Transformed GC B cells
对HGBCL-DH-BCL2的分子表征揭示了IGH链在淋巴瘤持续存在中一个未被预料的功能。GC DZ B细胞可能是这些肿瘤的前体细胞。与它们的正常对应物类似，HGBCL-DH-BCL2细胞反复沉默表面BCR表达，同时始终保留生产性IGHV重排并显示持续的SHM。在患者来源的BCR阴性HGBCL-DH-BCL2原代培养物中，遗传破坏功能性IGH基因会在前期的IGL链灭绝背景下损害竞争适应性。这些发现支持了一种设想，即携带BCL2重排的GC（DZ）B细胞逐渐沉默BCR表达。BCR沉默可能是由慢性（自身）抗原接触、高度突变的IGH和IGL链错配导致BCR复合体不稳定以及功能性IGL链表达不可逆丧失共同驱动的。同时，CXCL13反应性丧失可能损害BCR沉默的t(14;18)+HGBCL-DH-BCL2前体细胞的DZ到LZ运输。在这种背景下，衰弱的紧张性BCR信号可能有利于RAG1和RAG2的再激活、IGLV修正和IG-Lambda::MYCt(8;22)易位，最终促进HGBCL-DH-BCL2的出现。
An EBV BCR Surrogate Rescues Receptor-Deficient Normal and Malignant GC B Cells
EB病毒（EBV）编码的潜伏膜蛋白2A（LMP2A）通过ITAM依赖性基序招募SYK并触发PI3K-AKT信号级联，从而作为替代BCR发挥作用，为BCR表达消失的GC B细胞提供紧张性、抗原非依赖的生存信号。在EBV潜伏期-II和-III程序中，病毒还表达模拟CD40信号的潜伏膜蛋白1（LMP1）。此电路在经典霍奇金淋巴瘤中具有致病相关性，其恶性霍奇金和里德-施特恩伯格细胞通常携带功能破坏的IGV基因，并且通常EBV阳性并表达LMP2A。类似的原则也适用于EBV阳性PTLD和人疱疹病毒8相关原发性渗出性淋巴瘤。
The BCR as Target of Lymphoma Treatment: Successes, Limits, and Warnings
在临床上，BCR已成为B细胞淋巴瘤的核心治疗靶点。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是变革性的进展，显著改变了CLL的自然史，并大幅改善了MCL和华氏巨球蛋白血症的结局，在DLBCL的某些亚组中也有有限但具有生物学参考价值的活性。对BTK抑制有反应的疾病的共同点是它们都依赖完整的表面BCR表达和慢性活跃信号传导，最常见的是由IGM BCR驱动。IGM表达成为对BTK阻断敏感性的强大生物标志物。然而，临床经验也揭示了单节点靶向的局限性。在CLL中，对共价BTK抑制剂的进展通常涉及BTK结合位点突变。在MCL和大多数华氏巨球蛋白血症病例中，耐药更常反映替代生存程序的参与。在DLBCL中，BTK抑制剂的临床活性主要限于遗传定义的ABC/MCD亚组。最近，治疗注意力已从BCR级联的酶节点转移到BCR复合体本身。靶向CD79B的抗体药物偶联物（ADC）pola-v已被纳入DLBCL的一线治疗方案。然而，对CD79B靶向ADC的反应是异质性的，并与BCR生物学和细胞起源紧密相关。ABC-DLBCL通常保留表面BCR表达，似乎获益更大，而GCB-DLBCL和HGBCL-DH-BCL2则显示出较差的反应。此外，pola-v为基础的方案越来越多地与免疫导向疗法联合使用。最后，广泛使用的方案，如利妥昔单抗-环磷酰胺-多柔比星-长春新碱-泼尼松（R-CHOP），继续严重依赖皮质类固醇。研究表明，糖皮质激素可以通过转录和翻译后破坏BCR、PI3K和NF-κB通路的关键成分，直接抑制DLBCL中的致癌性BCR信号传导。
Future Perspectives: From BCR Blueprint to Next-Generation Lymphoma Care
BCR在恶性B细胞中调控的复杂性要求对临床前模型和诊断工具进行并行改进。整合免疫组化（IHC）与RNA原位杂交（ISH）可以完善IG评估。诊断时的常规流式细胞术可以量化表面BCR成分。基于肿瘤的bulk RNA测序衍生的IGV重排重建在临床环境中显示出其实用性。在循环游离DNA（cfDNA）上进行IGHV克隆性评估正越来越多地用于监测微小残留病和淋巴瘤进展。几个悬而未决的问题仍然存在。哪些机制导致了成熟B细胞淋巴瘤中翻译后的IGH沉默？IGH如何支持其他方面BCR沉默的淋巴瘤的竞争适应性？哪些信号或代谢通路可以通过药理学调节来克服对pola-v和其他受BCR功能能力影响的治疗的耐药性？BCR特异性在FL向DLBCL和HGBCL-DH-BCL2转化中的作用是什么？IGH同种型如何塑造这一轨迹？微环境能否以及如何调节淋巴瘤中的BCR表达并驱动瘤内BCR驱动的克隆异质性？在这些方面取得进展将取决于改进的B细胞淋巴瘤模型。自我组织的三维人淋巴瘤类器官与改进的GC B细胞培养系统正开始揭示疾病发病机制以及治疗应答或耐药的关键遗传和微环境决定因素。与诱导性GC淋巴瘤驱动突变相结合的表达特定BCR的工程化小鼠模型，对于监测BCR参与与致癌损伤之间的相互作用至关重要。除了根除成熟B细胞肿瘤的微生物驱动因素，一个关键前沿将是中断病理性BCR-配体相互作用的疗法。将BCR机制见解转化为临床获益最终需要综合诊断策略、生理相关的临床前模型和系统性的脆弱性图谱。
