白细胞介素-1（IL-1）在癌症中发挥双重功能，既促进癌症相关炎症和进展，又影响白细胞的功能活化。IL-1受体2（IL-1R2）作为IL-1的诱饵受体发挥作用，抑制IL-1活性。本研究调查了IL-1R2在调节小鼠癌症模型（包括结直肠癌、肺癌以及原发性和转移性移植及化学诱导肉瘤）中IL-1依赖性效应的作用。尽管IL-1的主要作用具有促瘤性，但IL-1R2缺陷选择性地与肉瘤生长减少相关，而在其他研究的临床前模型中则无关紧要。IL-1R2缺陷与肿瘤内大量中性粒细胞浸润、中性粒细胞增多以及髓外紧急粒细胞生成增加有关。中性粒细胞对于IL-1R2缺陷小鼠的肿瘤控制至关重要。肉瘤浸润中性粒细胞的免疫表型和转录谱分析显示，IL-1R2缺陷与活化或成熟标志物的更高表达以及基因表达重编程相关，伴随促瘤功能通路的下调。在肉瘤患者中，IL-1R2缺陷基因特征与更好的临床结局相关。因此，本研究表明，IL-1R2调节IL-1驱动的癌症相关紧急粒细胞生成，并在肉瘤中将中性粒细胞功能活化为抗肿瘤模式，揭示了中性粒细胞在该肿瘤中的抗肿瘤潜力。
研究背景与立题依据
慢性炎症与癌症之间的关系已在临床前模型和人类研究中得到充分证实，被视为癌症的标志之一。白细胞介素-1（IL-1）作为IL-1家族的原型细胞因子，是炎症反应的关键调节因子，参与造血和淋巴细胞活化。然而，IL-1在癌症中的作用具有双重性：一方面通过调节慢性炎症促进肿瘤细胞存活、转移和免疫抑制；另一方面也能通过促进免疫细胞募集发挥抗肿瘤作用。这种矛盾的生物学效应使得靶向IL-1的治疗策略充满挑战。IL-1系统受到诱饵受体或负向调节受体以及受体拮抗剂（IL-1Ra）的严格调控，其中IL-1受体2（IL-1R2）作为一种缺乏细胞内信号转导结构域的诱饵受体，能够结合IL-1α和IL-1β，从而减弱IL-1介导的效应。尽管已有研究提示IL-1R2在感染和无菌性炎症中发挥作用，但其在调节癌症相关IL-1依赖性炎症中的具体角色仍不清楚。特别是在不同类型的肿瘤微环境中，IL-1R2如何调控免疫细胞的功能表型，进而决定肿瘤命运，尚缺乏系统性研究。为此，研究人员针对IL-1R2在不同小鼠肿瘤模型中的作用进行了深入探索。
主要技术方法
研究人员构建了IL-1R2缺陷（Il1r2-/-）小鼠，并将其应用于多种移植瘤及化学诱导的肿瘤模型，包括结直肠癌细胞系MC38、肺癌细胞系LLC以及纤维肉瘤细胞系FS6和MN/MCA1等。为了解析细胞层面的机制，研究采用了流式细胞术（FACS）分析骨髓、血液、脾脏及肿瘤组织中髓系和淋巴系细胞的频率与表型，并利用免疫荧光（IF）技术对肿瘤组织切片中的中性粒细胞进行定位和定量。在分子层面，通过对流式分选出的肿瘤浸润中性粒细胞（TAN）进行3' mRNA测序（RNA-seq）以揭示转录组变化，并结合基因集富集分析（GSEA）和功能富集分析。此外，研究还利用了G-CSF受体缺陷（Csf3r-/-）小鼠及Il1r2-/-Csf3r-/-双敲除小鼠进行遗传学的体内验证，并通过抗体耗竭实验评估特定免疫细胞亚群的功能。在临床相关性方面，研究人员分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）的人类肉瘤数据，验证了小鼠模型中发现的基因特征与患者生存预后的关联。
研究结果
IL1R2缺陷在小鼠肉瘤中的作用
研究人员首先评估了IL-1R2缺陷对不同类型肿瘤生长的影响。结果显示，尽管IL-1通常被认为具有促瘤作用，但在FS6和MN/MCA1肉瘤模型中，Il1r2-/-小鼠的肿瘤体积显著小于野生型（WT）小鼠，而在MC38结直肠癌和LLC肺癌模型中，两组间的肿瘤生长无显著差异。这表明IL-1R2的促瘤功能具有肿瘤类型特异性，尤其在肉瘤中表现突出。进一步在化学诱导的3-MCA肉瘤模型及p53-/-/KrasG12D/+移植瘤模型中也观察到了类似的保护性表型。在转移性肉瘤模型中，Il1r2-/-小鼠的肺转移灶体积亦显著减小。
健康及肉瘤荷瘤小鼠中的IL1R2表达
为了阐明机制，研究人员通过流式细胞术分析了IL-1R2在各组织免疫细胞上的表达。结果发现，在稳态和荷瘤状态下，中性粒细胞是骨髓、血液和脾脏中表达IL-1R2的主要细胞群体。在肿瘤浸润白细胞中，IL-1R2的表达仅限于调节性T细胞（Tregs）和中性粒细胞。循环中的中性粒细胞表现出最高的IL-1R2阳性率和表达水平（平均荧光强度，MFI）。相比之下，肿瘤内的非免疫细胞（如内皮细胞、间充质细胞和成纤维细胞）不表达IL-1R2。
IL1R2缺陷与肉瘤中性粒细胞浸润
对肿瘤浸润免疫细胞的分析显示，Il1r2-/-小鼠的FS6肉瘤中中性粒细胞频率显著高于WT小鼠，而其他髓系和淋巴系细胞的比例未变或降低。免疫荧光结果进一步证实了这一点，显示Il1r2-/-小鼠肿瘤核心区域有大量中性粒细胞浸润，而WT小鼠的中性粒细胞主要聚集在病变边缘。这一现象在MN/MCA1原发和转移模型中均得到验证，但在MC38和LLC模型中未见类似改变。
IL1R2缺陷与紧急粒细胞生成
系统性的分析表明，Il1r2-/-肉瘤荷瘤小鼠在牺牲时表现出明显的骨髓、血液和脾脏中性粒细胞增多症，且早在接种后14天即可在血液中检测到中性粒细胞频率的升高。同时，Il1r2-/-小鼠出现显著的脾肿大（脾重增加）。对造血干细胞（HSCs）和祖细胞的分析揭示了骨髓和外周免疫的差异：脾脏中粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）、中性粒细胞前体（preNeu）及成熟/未成熟中性粒细胞的频率显著增加，提示脾脏获得了增强的髓外紧急造血功能，而骨髓则表现出造血潜能的耗竭。IL-1R2主要在中性粒细胞成熟的晚期阶段获得表达。
IL1R2缺陷中性粒细胞在抵抗肉瘤生长中的作用
通过遗传学手段，研究人员利用Csf3r-/-小鼠（表现为严重中性粒细胞减少症）与Il1r2-/-小鼠杂交，发现Il1r2-/-Csf3r-/-双敲除小鼠完全丧失了Il1r2-/-单敲除小鼠对肉瘤生长的抵抗能力，且肿瘤内中性粒细胞频率恢复至WT水平。这证明IL-1R2缺陷带来的抗肿瘤特性依赖于中性粒细胞的存在，且该过程涉及G-CSF依赖的机制。进一步的抗体阻断实验显示，去除CD8+T细胞或NK细胞并未消除Il1r2-/-小鼠的抗肿瘤优势，而IL-1R1缺陷或Anakinra（IL-1受体拮抗剂）治疗也未产生与Il1r2-/-相同的表型，提示IL-1R2的作用独立于经典的IL-1/IL-1R1信号轴。
讨论与结论
本研究揭示了IL-1R2在肉瘤免疫微环境中的关键作用。讨论部分指出，IL-1R2并非简单地作为IL-1信号的抑制剂，而是通过调节IL-1驱动的癌症相关紧急粒细胞生成，决定了中性粒细胞的分化命运。在肉瘤中，IL-1R2的缺失导致中性粒细胞向抗肿瘤表型极化，表现为活化标志物上调及促瘤通路（如血管生成、细胞迁移）的下调。从临床转化角度看，研究人员在TCGA人类肉瘤队列中发现，由Il1r2-/-小鼠中性粒细胞上调基因定义的特征与患者更好的总生存期（OS）密切相关，尤其是在未分化多形性肉瘤（UPS）亚型中。这一发现不仅确立了中性粒细胞在肉瘤免疫治疗中的潜在价值，也为开发针对IL-1R2的特异性干预策略提供了理论依据。综上所述，该研究阐明了IL-1R2作为肉瘤中中性粒细胞功能的关键调节节点，为理解肿瘤相关中性粒细胞的异质性提供了新的视角。
