POD1UM-303/InterAACT-2研究生存结局：瑞替凡利单抗联合卡铂-紫杉醇一线治疗晚期鳞状肛管癌的III期临床试验

在POD1UM-303/InterAACT 2试验的主要分析中，接受瑞替凡利单抗（retifanlimab）联合卡铂-紫杉醇治疗的成人、未接受过全身治疗的晚期/转移性鳞状肛管癌（SCAC）患者，其中位无进展生存期（PFS）显著长于接受安慰剂联合卡铂-紫杉醇的患者。本研究公布了POD1UM-303/InterAACT 2的最终总生存期（OS）数据，以及亚组和探索性分析结果。POD1UM-303/InterAACT-2是一项在欧洲、澳大利亚、日本、英国和美国开展的III期、随机、双盲、对照、多中心试验，包含可选交叉阶段。主要终点为PFS，OS为关键次要终点，其他终点包括缓解率、安全性和探索性亚组分析。共308例患者被随机分组（瑞替凡利单抗联合卡铂-紫杉醇组与安慰剂联合卡铂-紫杉醇组各154例），其中安慰剂联合卡铂-紫杉醇组有77例患者交叉接受瑞替凡利单抗单药治疗。在更新疗效分析中，与安慰剂联合卡铂-紫杉醇相比，瑞替凡利单抗联合卡铂-紫杉醇持续带来PFS获益（风险比[HR] 0.62，95%置信区间[CI] 0.47-0.81；名义P=0.0002），且OS获得一致且具有临床意义的改善（HR 0.75，95% CI 0.55-1.01；P=0.0305）；两组中位OS分别为32.8个月和22.2个月。客观缓解率分别为56.5%和44.8%，疾病控制率分别为87.7%和80.5%。交叉校正分析结果与主要分析一致，所有分析的亚组中均观察到瑞替凡利单抗联合卡铂-紫杉醇的OS获益优势。未报告新的安全性信号或趋势。该最终分析证实了瑞替凡利单抗联合化疗在SCAC中的获益，结果表明瑞替凡利单抗可作为不可切除、局部复发或转移性SCAC的新参考治疗方案和标准治疗。

该研究发表于《Annals of Oncology》，针对鳞状肛管癌（SCAC）这一罕见恶性肿瘤展开。SCAC占所有肛癌病例的85%-95%，其发病率在全球呈上升趋势，主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染相关。尽管晚期SCAC对含铂化疗初始响应较好，但患者预后差，转移性患者5年相对生存率仅为36%，存在未被满足的有效治疗需求。免疫检查点抑制剂为HPV驱动的肿瘤提供了新方向，瑞替凡利单抗（retifanlimab）是一种人源化抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体，此前II期POD1UM-202研究已证实其在铂类难治性SCAC中的抗肿瘤活性。基于此，研究人员开展了POD1UM-303/InterAACT 2这项III期临床试验，旨在验证瑞替凡利单抗联合卡铂-紫杉醇一线治疗不可切除、局部复发或转移性SCAC的疗效与安全性，最终证实该方案可显著延长患者生存期，确立了新的标准治疗地位。

为开展研究，研究人员采用多中心、随机、双盲、对照设计，在欧洲、澳大利亚、日本、英国和美国纳入未接受过全身治疗的成年SCAC患者，按1:1比例分配至瑞替凡利单抗联合化疗组或安慰剂联合化疗组，设置可选交叉阶段允许安慰剂组疾病进展后接受瑞替凡利单抗单药治疗。统计分析采用分层对数秩检验和Cox回归计算无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的风险比（HR），并通过秩保留结构失效时间（RPSFT）模型和逆概率删失加权（IPCW）方法校正交叉治疗的影响，同时预设亚组分析评估不同人群的疗效一致性。

研究结果如下：

引言部分明确了SCAC的临床负担与治疗缺口，阐述了瑞替凡利单抗的作用机制及前期研究基础，说明本III期试验的设计依据与研究目标。

患者与方法部分介绍了试验遵循赫尔辛基宣言与药物临床试验质量管理规范（GCP），经伦理委员会批准并获得患者书面知情同意。纳入标准为年龄≥18岁、ECOG体能状态评分0-1分、HIV控制良好的不可切除局部复发/转移性SCAC患者；交叉入组需满足盲态独立中心审查（BICR）确认疾病进展、安慰剂暴露史、不良事件恢复至≤1级等条件。随机阶段治疗方案为瑞替凡利单抗500 mg或安慰剂每4周一次联合卡铂-紫杉醇（每28天为一周期，第1、8、15天给药）治疗6个月，之后维持瑞替凡利单抗或安慰剂单药治疗至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为BICR评估的PFS，关键次要终点为OS，其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性，探索性分析涵盖人口学与临床特征亚组。统计分析预设I类错误控制流程，仅在PFS主要终点阳性后检验OS，采用Lan-DeMets α消耗函数进行序贯检验。

结果部分显示，308例患者完成随机分组，安慰剂组77例（50.0%）交叉接受瑞替凡利单抗单药治疗。更新疗效分析中，瑞替凡利单抗联合化疗组较安慰剂组持续获得PFS获益（HR 0.62，95% CI 0.47-0.81；名义P=0.0002），12、24、36个月PFS率分别为43.4% vs 22.8%、28.2% vs 13.5%、23.1% vs 9.0%。最终OS分析共观察到172例事件，瑞替凡利单抗联合化疗组中位OS为32.8个月（95% CI 25.7-44.5），安慰剂组为22.2个月（95% CI 15.7-27.2），OS获益具有统计学意义（HR 0.75，95% CI 0.55-1.01；P=0.0305），12、24、36个月OS率分别为79.4% vs 66.4%、60.3% vs 47.1%、47.5% vs 34.3%。预设亚组分析显示所有亚组均观察到一致的OS获益趋势。ORR方面，瑞替凡利单抗联合化疗组为56.5%，显著高于安慰剂组的44.8%（名义P=0.0138），完全缓解率更高（24.7% vs 13.6%），DCR分别为87.7%和80.5%。交叉校正分析进一步支持OS获益，RPSFT模型HR为0.63（95% CI 0.47-0.86；名义P=0.0017），IPCW模型HR为0.53（95% CI 0.36-0.79；名义P<0.0001）。基于中心检测p16状态（HPV替代标志物）的探索性分析显示，无论p16阳性或阴性人群，瑞替凡利单抗联合化疗均带来PFS和OS获益。安全性方面，两组治疗期间不良事件谱符合化疗与PD-1抑制剂的预期特征，瑞替凡利单抗联合化疗组最常见治疗期不良事件为贫血、恶心、脱发、腹泻、乏力和中性粒细胞减少，未出现新的安全性信号，因不良事件停药率为11.7%。

讨论部分指出，本研究最终OS分析证实瑞替凡利单抗联合化疗较单纯化疗显著改善生存，中位OS差异达10.6个月，且交叉校正分析排除了50%患者交叉治疗对结果的稀释影响，验证了疗效的稳健性。PFS的HR 0.63反映了全研究周期的进展或死亡风险降低，其临床价值超过中位值差异本身。作为首个在晚期SCAC中证实免疫联合化疗较单纯化疗改善OS的III期试验，其结果建立在InterAACT研究确立的卡铂-紫杉醇标准化疗基础之上，为后续研究提供了基准。研究的优势在于交叉设计兼顾了伦理与疗效评估，局限性为OS作为次要终点在罕见病人群中把握度不足（约70%）。

结论部分明确，最终分析确认瑞替凡利单抗联合卡铂-紫杉醇在SCAC中的获益-风险特征良好，可作为不可切除、局部复发或转移性SCAC的新参考治疗方案和标准治疗。