综述：从肿瘤靶向到肿瘤可及性：经过表面工程改造的细菌作为转化医学中的精准活体治疗剂

摘要

细菌疗法的概念可追溯到一个多世纪前，当时临床观察发现偶然的感染能够促使肿瘤消退。随着基因工程和合成生物学的不断发展，细菌已被转化为多种功能多样的活体治疗剂，在针对癌症、炎症性疾病以及代谢性疾病等疾病的临床前研究中展现出巨大潜力。然而，将其应用于临床仍面临诸多挑战。本文从临床角度探讨了细菌疗法在转化应用方面的差距。借鉴抗体药物偶联物在实现精准递送方面的成功经验，我们强调了通过细菌表面工程实现的“精准活体治疗”这一新兴理念。我们首次提出了“肿瘤可及性”这一概念，并指出其不足是当前治疗应用中的关键瓶颈。随后，我们系统总结了细菌表面工程的最新进展，包括物理、化学和生物学策略，重点分析了这些策略在规避免疫清除、增强肿瘤定植以及提升治疗效果方面的作用。化学策略主要涉及共价结合，比如SpyTag/SpyCatcher系统以及基于生物正交点击化学的代谢标记技术；物理策略则以细胞膜包封和层状包封等表面涂层为主；生物学策略则包括细胞伪装、表面结构的基因调控、功能性生物分子的展示，以及生物素-链霉亲和素相互作用等基于亲和力的机制。最后，我们讨论了将经过表面工程改造的细菌与物理治疗、化疗和免疫治疗等传统治疗方法相结合的综合策略。我们认为，未来细菌疗法的临床转化应从局部修饰设计转向全面考虑其全身可及性。