靶向HASPIN介导的H3T3磷酸化可破坏表观遗传-激酶轴，从而抑制结直肠癌的有丝分裂进展

摘要

化疗耐药性仍是结直肠癌治疗中的主要障碍。通过在患者来源的类器官中开展表观遗传化合物筛选，我们发现CX6258.HCl是一种有效的生长抑制剂。用CX6258.HCl处理可显著抑制结直肠癌细胞系的细胞有丝分裂并诱导其凋亡。从机制上来看，CX6258.HCl会与HASPIN激酶结构域中的D687位点结合，从而抑制H3T3的磷酸化反应（H3T3ph）。这一作用会引发一系列表观遗传级联反应：H3T3ph水平下降会上调去甲基化酶KDM5B的预mRNA表达，进而降低Kinesin家族成员（KIFC1/KIF10/KIF14）基因启动子处的H3K4me3标记水平。最终，微管功能受到干扰，导致细胞有丝分裂停滞。通过HASPIN-D687A突变从遗传学角度验证了该靶点的特异性。在体内实验中，CX6258.HCl能够抑制结直肠癌移植瘤的生长，还能增强5-FU的肿瘤抑制作用，且不会对重要器官造成明显的组织损伤。从临床角度来看，人类结直肠癌组织中升高的H3T3ph水平与Ki67阳性的增殖性肿瘤区域相关，这表明H3T3ph可能是一种与肿瘤增殖相关的标志物。综上，我们的研究确定了HASPIN/H3T3ph-KDM5B-H3K4me3-KIF这条通路可作为抗有丝分裂治疗的靶点，支持通过抑制HASPIN/H3T3ph作为治疗结直肠癌的潜在策略。