广谱中和抗体（bnAbs）是HIV预防和治疗的一种有前景的工具。研究人员在此开展了双特异性10E8.4/iMab抗体的首次人体1期试验，该抗体由一个结合HIV-1包膜糖蛋白膜近端外部区域的10E8.4臂和一个结合人CD4分子的伊巴利珠单抗（iMab）臂组成。10E8.4/iMab经静脉（IV）或皮下（SC）给药。评估了给药后2周内的安全性/耐受性（主要结局）以及药代动力学（PK）、抗病毒活性、抗10E8.4/iMab抗体的诱导、纵向CD4+和CD8+T细胞计数及长期安全性（次要结局）。54名HIV感染者（PLWH）或非HIV感染者（PLWoH）接受了10E8.4/iMab或安慰剂。在队列1中，PLWoH接受了10E8.4/iMab 0.3 mg kg-1 IV、1 mg kg-1 SC或1 mg kg-1 IV（每组n=3）。在队列2中，PLWoH接受了10E8.4/iMab 3 mg kg-1 IV、10 mg kg-1 IV或30 mg kg-1 IV（每组n=6）。在队列3/3a中，PLWH接受了10E8.4/iMab 10 mg kg-1 IV（n=3）或30 mg kg-1 IV（n=6）。在队列4中，PLWoH被随机分配接受10E8.4/iMab或安慰剂2.5 mg kg-1 SC或10 mg kg-1 SC（每组n=9）。队列1-3的参与者未随机化。未报告治疗相关的严重不良事件（AE）或≥3级的AE。最常见的征集性AE包括压痛（10/54, 18.5%）、疲劳（18/54, 33.3%）和头痛（12/54, 22.2%）。分别有1名和6名参与者发生了相关的2级局部和全身征集性AE。9名PLWH中有3名在输注后8-12天出现全身性皮疹，并在9-16天内消退。研究评估10E8.4/iMab安全性/耐受性的主要目标已达到。这些数据支持进一步研究10E8.4/iMab以扩展HIV治疗和预防方案。ClinicalTrials.gov: NCT03875209。
**研究背景**
过去四十年间，人类免疫缺陷病毒（HIV）的治疗和预防取得了显著进展，但全球仍有约4080万HIV感染者，每年新增约130万感染病例。由于公共卫生基础设施的干扰，这些数字可能进一步上升。尽管在部分地区已可获得长效高效抗逆转录病毒药物（ART）用于治疗和预防，但获取障碍依然存在，且不同人群对长效制剂的偏好各异。为终结HIV流行，必须扩展安全、可耐受且可扩展的长效方案组合。广谱中和抗体（bnAbs）有望控制HIV病毒血症、减小病毒储存库并预防HIV感染。实现bnAbs的全部潜力可能需要联合疗法或多特异性抗体。双特异性bnAbs在病毒感染及肿瘤学等领域日益受到关注。本研究中的10E8.4/iMab双特异性抗体是目前开发的最强效广谱HIV bnAbs之一，能中和几乎所有循环HIV-1毒株，并在人源化小鼠模型中显示出预防和治疗效果。该抗体由结合HIV-1包膜糖蛋白41膜近端外部区域的10E8.4臂和结合人CD4受体并阻断病毒进入的伊巴利珠单抗（iMab）臂组成，其连接产生了显著的协同中和广度和效力增强，并经过工程化改造以延长体内半衰期和降低Fc效应功能以减少潜在的IgG介导毒性。研究人员开展了首次人体1期试验，旨在评估双特异性10E8.4/iMab抗体在HIV感染者（PLWH）及非感染者（PLWoH）中静脉或皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。
**主要技术方法**
研究基于美国两个中心（哥伦比亚大学欧文医学中心和奥兰多免疫学中心）的参与者样本，采用部分随机化、剂量递增设计。关键技术包括：酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清10E8.4/iMab浓度；电化学发光法（MSD）检测抗药物抗体（ADA）及表位作图；定量流式细胞术测定CD4受体占用率（CD4RO）；TZM.bl细胞HIV-1中和试验评估ADA功能抑制；单基因组测序分析病毒逃逸突变；群体PK/药效学（PD）建模采用基于Michaelis-Menten近似的靶点介导药物处置（TMDD）模型。
**研究结果**
**试验设计与参与者分布**
63名受试者接受筛选，54人入组并接受10E8.4/iMab或安慰剂（2019年3月至2021年10月）。PLWoH和PLWH按不同剂量组（0.3 mg kg
-1至30 mg kg
-1）及给药途径（IV或SC）分配。部分组别（队列4）按2:1随机分配至活性药物或安慰剂。参与者中位年龄27.5岁，48.1%出生时为女性，种族以白人（50.0%）和黑人（16.7%）为主。
**主要结局**
给药后2周内，PLWoH各组中报告≥1级不良事件（AE）的比例为66.7%-100%，安慰剂组为83.3%；PLWH中为66.7%-83.3%。最常见相关征集性AE为压痛（18.5%）、疲劳（33.3%）和头痛（22.2%）。仅1名PLWoH报告相关2级局部症状；6名参与者报告相关2级全身症状，其中3名PLWH在输注后8-12天出现2级全身性皮疹，均于9-16天内消退。未发生治疗相关的严重AE或≥3级AE。
**次要结局**
**长期安全性**
随访期间，PLWoH各组的≥1级AE发生率为66.7%-100%，PLWH为100%。共报告90例非征集性AE，无死亡、严重AE或剂量限制性AE。1例4级低血糖（血糖37 mg dl
-1）发生在给药前，参与者无症状且后续血糖正常。
**CD4
+和CD8
+T细胞计数**
PLWH及高剂量组PLWoH的CD4
+和CD8
+T细胞计数及百分比在168天随访期内保持稳定，总淋巴细胞计数亦稳定。
**PLWoH中的PK**
10E8.4/iMab血清浓度呈现非线性PK（靶点介导药物处置，TMDD），消除随浓度降低而加速，与CD4RO下降一致。仅10 mg kg
-1和30 mg kg
-1 IV组实现完全CD4受体饱和。群体PK/PD模型（含时变Michaelis-Menten项）良好拟合数据，估计最大终末半衰期为21.3天，口服生物利用度为63%。
**PLWH中的PK**
PLWH中PK亦呈非线性，但消除速度约为PLWoH的两倍（终末半衰期12.3天），且达到相同CD4RO所需的抗体浓度更低（>10倍）。模型估计PLWH中CD4受体结合动力学更快，清除参数差异无法由CD4细胞计数解释。
**抗病毒活性**
3名病毒血症PLWH（10 mg kg
-1 IV）的HIV-1 RNA病毒载量（VL）基线为17,600-19,600 copies ml
-1，给药后14天降至最低点（209-389 copies ml
-1），总体降幅1.68-1.97 log
10。VL在抗体浓度和CD4RO下降后反弹。基于ART模型的病毒衰减曲线与数据高度一致。未检测到与10E8.4/iMab耐药相关的病毒包膜基因突变。
**抗药物抗体（ADA）**
64%的PLWoH（25/39）和71%的PLWH（5/7）出现治疗诱导或增强的ADA反应，多在抗体清除后（第28天后）检出。ADA表位主要针对10E8.4或iMab臂，少数针对CrossMab区。部分ADA阳性样品（11/40）表现出抑制10E8.4/iMab中和活性的功能。未观察到与ADA相关的安全性问题（如CD4
+T细胞耗竭）。
**讨论与结论**
该试验表明，双特异性抗体10E8.4/iMab在PLWH和PLWoH中经静脉或皮下给药均安全且耐受性良好。尽管ADA发生率较高（63%），但未导致相关AE或CD4
+T细胞减少。PK模型揭示了TMDD介导的非线性消除，PLWH中清除更快、CD4RO所需浓度更低，这为未来基于iMab产品的剂量设计提供了依据。抗病毒活性初步显示1.68-1.97 log
10的VL降幅，与PGT121抗体历史数据相似，且未发现耐药突变。研究存在局限性，包括病毒血症PLWH样本量小、ADA采样密度有限、缺乏女性PLWH受试者等。结论：本研究主要目标（评估安全性和耐受性）已达成，数据支持进一步研究10E8.4/iMab以扩展HIV治疗和预防方案。这些努力有助于扩大新兴HIV防治选择池，最终推动终结流行。
