ADSL促进富马酸介导的scrib-rictor复合物形成，进而推动三阴性乳腺癌的转移扩散

摘要

背景

三阴性乳腺癌具有侵袭性强的转移特性，且治疗选择有限。尽管代谢重编程越来越被视为三阴性乳腺癌的典型特征，但特定代谢酶和中间产物驱动转移的机制仍不明确。

方法

我们对三阴性乳腺癌肿瘤及其对应的正常组织进行了无靶向的代谢组学分析，以识别异常的代谢途径。通过功能实验、化学蛋白质组学分析、分子相互作用研究以及体内癌症转移模型，来阐明代谢异常所带来的机制和生物学后果。在体外实验中，我们验证了N-乙酰半胱氨酸对三阴性乳腺癌细胞系的作用。

结果

代谢组学分析显示，三阴性乳腺癌中丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸轴存在异常激活，同时腺苷琥珀酸裂解酶的表达也上升。该酶通过生成富马酸来促进肿瘤细胞的增殖和转移，而富马酸主要通过蛋白质的共价琥珀化作用积累。化学蛋白质组学分析发现，细胞极性调节因子SCRIB是富马酸的关键作用靶点。富马酸介导的SCRIB琥珀化作用会破坏其膜定位，促进上皮-间质转化，并使其与mTORC2的组分RICTOR发生异常相互作用，从而激活AKT/mTOR信号通路。破坏SCRIB的琥珀化功能可消除这些效应。重要的是，使用N-乙酰半胱氨酸干扰富马酸的功能，能够减少SCRIB的琥珀化作用，进而减轻体外三阴性乳腺癌细胞的恶性表型。

结论

这些研究结果揭示了一个由ADSL、富马酸和SCRIB构成的信号通路，该通路将代谢重编程与三阴性乳腺癌中细胞极性的丧失以及促转移信号的激活联系起来。针对富马酸介导的蛋白质琥珀化作用进行干预，代表了三阴性乳腺癌中一个此前未被认识到的、可利用的脆弱点。