Siibra: 实现多层级人脑图谱的软件工具套件

计算技术为理解人脑复杂性开辟了新的可能性，但需要将不同模态和尺度的测量结果整合到解剖学背景中，并以可互操作、可操作的形式呈现。尤其是在大数据资源日益增长的背景下，如何从不同尺度和模态中连贯地获取信息，用于可视化探索、可重复分析和应用开发，仍然具有挑战性。本文介绍了siibra，一个将来自云资源的多样数据连接到参考图谱和坐标空间的工具套件。它通过网页浏览器、Python库和HTTP应用程序编程接口（API）使内容可访问，从而支持不同的用例。利用siibra，研究人员实现了一个多层级人脑图谱（Multilevel Human Brain Atlas），该图谱将宏观解剖概念及其个体间变异与脑区微结构组成和内在变异的测量结果联系起来，以细胞构筑（cytoarchitecture）作为参考，并支持基于MRI和显微镜的模板。该图谱与EBRAINS研究基础设施集成。所有软件和内容均可公开访问。

人脑的复杂性要求整合不同模态和尺度的测量数据，但目前大数据资源分散，缺乏连贯的空间和语义整合，导致从宏观到微观的跨尺度信息访问困难。为应对这一挑战，研究人员开发了siibra工具套件，旨在通过一个信息学框架将云资源中的多样数据与参考图谱（包括宏观和微观分辨率）相结合，实现多层级人脑图谱（Multilevel Human Brain Atlas）。该研究发表于《Nature Methods》。siibra通过整合细胞构筑（cytoarchitecture）作为核心参考，连接了宏观解剖概念与微观结构测量，并支持可重复分析和应用开发，对推动神经科学大数据整合和FAIR原则具有重要意义。

关键技术方法方面，siibra采用模块化架构，分离内容与代码，通过配置文件管理图谱内容，并利用云资源的懒加载策略。它支持多种参考坐标系统，包括ICBM 2009c非线性不对称多对象模板、Colin27单对象平均模板、Freesurfer表面空间以及BigBrain微观空间（基于单个死后人脑的3D重建）。核心参考图谱是Julich-Brain细胞构筑图谱（基于10个死后人脑的观察者独立映射），通过非线性变换实现坐标映射，并利用概率分配将感兴趣区域关联到脑区，支持细胞、分子、纤维、功能、连接性和宏观结构等多模态数据特征的检索。样本队列包括来自Human Connectome Project的功能连接数据等。

## 从全脑网络到细胞的可视化引导探索
通过siibra-explorer，研究人员演示了从MNI Colin27空间中选择初级运动皮层4p区域，切换到BigBrain微观空间后，进一步放大至1μm分辨率，观察到Betz巨大细胞在第五层的位置。这一过程利用了预计算的非线性变换保持位置和缩放层级，验证了跨尺度、跨空间导航和图像数据集成能力。

## 感兴趣区域的解剖学表征与多模态分析
通过siibra-python，研究人员将用户定义的3D坐标或图像特征图（如功能激活图）自动分配给参考图谱中的脑区，并检索相关多模态数据特征。概率分配区分了结构的发生、相关和重叠，且稀疏数据表示减少了内存占用，证明了从用户输入到解剖学关联和特征查询的自动化工作流。

## 脑区的多模态比较
研究人员比较了布罗卡区44（IFG）与初级视觉皮层hOc1（V1）的细胞密度、单基因神经递质受体密度、基因表达和功能连接。结果显示，两者在细胞体分布（hOc1颗粒层II和IV密度更高）、M2受体密度（hOc1更高）上存在差异，且功能连接模式符合已知解剖结构（V1与高级视觉区连接，44与布罗卡区及额极连接），验证了siibra的多模态联合分析能力。

## 解剖学引导的可重复显微镜数据提取
通过siibra-python，研究人员从BigBrain云资源中高效提取了1μm分辨率的皮质图像块，过程自动处理坐标转换和空间元数据。提取的NIfTI图像可用于下游细胞分割，实现了可重复的高分辨率数据提取，避免了下载整个TB级数据集，展示了大数据资源的有效利用。

## 皮层下图谱的解剖学评估
研究人员重新分析了基于扩散MRI的腹中间核（VIM）亚区图谱，使用siibra进行概率分配和显微镜验证。结果表明，Precentral簇与腹后外侧核（VPL）相关性最强而非VIM，而Dentate簇确实位于VIM内。高分辨率组织学图像进一步确认了细胞构筑边界，纠正了原研究中关于Precentral簇归属的推断，并展示了跨空间、跨模态的精确解剖定位。

## 新内容的扩展
siibra通过三种方式支持图谱扩展：配置文件（添加新对象类型）、动态查询（从EBRAINS知识图谱等云服务自动发现内容）和本地内容（用户自定义图谱或数据）。例如，用户可拖放NIfTI文件到浏览器进行可视化，或通过Python添加自定义分区图，强调了系统的可扩展性和灵活性。

讨论部分指出，siibra系统实现了开放可访问的多层级人脑图谱，利用细胞构筑作为参考，并采用概率分配处理解剖不确定性。该系统支持大数据和AI驱动的神经科学，遵循FAIR原则，且可扩展到其他物种（如猕猴、大鼠、小鼠）和器官（如心脏、肾脏）。研究结论翻译如下：总之，siibra工具套件引入了一个高度可配置的信息学框架，用于构建不同物种和器官的多层级脑图谱，结合了大数据能力与跨分布式数据资源和社区工具的广泛互操作性，以支持FAIR原则。