温度敏感型液体栓塞剂经动脉化疗栓塞对比载药微球经动脉化疗栓塞治疗BCLC B/C期肝细胞癌：一项多中心真实世界研究及空间转录组学分析（CHANCE 2515）

经动脉化疗栓塞（TACE）仍是中晚期肝细胞癌（HCC）的基石疗法；然而，最佳栓塞平台仍不确定。这项在中国开展的多中心、回顾性、真实世界研究（临床试验注册号：ChiCTR2500113198）比较了新型温度敏感型液体栓塞剂TempSLE-TACE（T-TACE）与传统载药微球TACE（D-TACE）在328例巴塞罗那临床肝癌（BCLC）B/C期HCC患者中的疗效。经逆概率治疗加权（IPTW）后，T-TACE较D-TACE获得显著更优的客观缓解率（ORR），依据RECIST 1.1标准（54.11% vs. 27.78%，P<0.001）和mRECIST标准（73.56% vs. 54.93%，P=0.002）。T-TACE还伴随显著延长的无进展生存期（中位PFS：12.0 vs. 9.0个月；HR=0.67，P=0.001）和总生存期（中位OS：24.0 vs. 15.0个月；HR=0.49，P<0.001）。此外，T-TACE表现出良好的安全性，肝毒性和胃肠毒性发生率更低，包括任意级别丙氨酸氨基转移酶升高和高胆红素血症。亚组分析进一步显示OS、PFS和ORR获益在各主要临床亚组中一致，在高危人群（包括Vp4型门脉癌栓、基线AFP>1000 ng/mL、PIVKA-II>2000 mAU/mL）中效应量仍显著有利。探索性组织分子与空间转录组分析提示，T-TACE可能通过增强Th17细胞浸润和CD8+ T细胞活化促进免疫微环境重塑，而D-TACE后不完全栓塞更常与残留中间态肿瘤细胞和免疫抑制微环境相关。综上，这些发现为T-TACE作为中晚期HCC有前景的真实世界治疗策略提供了初步证据。

研究背景：肝细胞癌（HCC）占原发性肝脏恶性肿瘤约90%，是中晚期肝癌治疗决策高度复杂的病种。经动脉化疗栓塞（TACE）是BCLC B期标准治疗及C期联合系统治疗的重要组成部分，其疗效高度依赖栓塞剂性质。传统碘油存在亲脂扩散与全身毒性，明胶海绵结构不均且可降解，载药微球（DEB-TACE，简称D-TACE）受微球粒径限制多止于较高阶肿瘤血管，易致非靶血管栓塞。温度敏感型液体栓塞剂（TempSLE）具室温低黏度、生理温度凝胶化、内禀透射线、可远端小于100 μm微血管栓塞及持续释药特征。临床前Hepa1-6原位模型已提示其抑瘤潜力，但缺乏HCC真实世界长期对照证据。研究人员据此假设T-TACE凭借“液态穿透—相变—控释”机制可获更完全去血管化并调控免疫微环境，从而开展此项多中心回顾性真实世界研究，并整合组织病理与空间转录组学（ST）以阐释机制。论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

主要关键技术方法：研究纳入中国7家三级中心2020年1月至2023年1月首治BCLC B/C期HCC患者，最终意向性治疗（ITT）队列328例（T-TACE 117例、D-TACE 211例），经IPTW与1:1倾向评分匹配（PSM）校正基线偏倚；疗效按RECIST 1.1与mRECIST评估，生存采用Kaplan–Meier与Cox回归（含转换切除作为时变协变量及landmark分析）；安全按CTCAE 5.0分级；机制层面取转化切除标本行H&E、免疫组化（IHC）、多重免疫荧光（mIF），并对各1例质控合格标本行10x Visium HD空间转录组学，进行GO/KEGG富集与UMAP亚群注释。

研究结果：

Patient selection and cohort construction：546例筛检排除218例，ITT队列328例，IPTW后加权T-TACE 113.91例、D-TACE 210.44例，SMD<0.1达平衡。

Baseline patient characteristics：未调整前两组在最大瘤径、病灶数、超Up-to-Seven比例、系统治疗组合有差异（P<0.05），IPTW/PSM后均平衡。

Tumor response：IPTW下RECIST 1.1的ORR 54.11% vs. 27.78%（P<0.001），mRECIST的ORR 73.56% vs. 54.93%（P=0.002），DCR亦优；PSM方向一致。

Treatment safety：IPTW下D-TACE腹泻33.17% vs. 21.37%、ALT升高与高胆红素血症更频（均P<0.001），≥3级高胆红素及低白蛋白亦更高；T-TACE肝胃肠毒性更轻。

Long-term survival outcomes and subgroup analysis：未调整中位OS 21 vs. 15月（HR=0.57），IPTW 24 vs. 15月（HR=0.49），PSM 20 vs. 16月（HR=0.58）；PFS IPTW 12 vs. 9月（HR=0.67）。时变协变量与9/11/12月landmark分析证实OS优势独立。亚组在Vp4、AFP>1000、PIVKA-II>2000 mAU/mL高危层效应仍强。

COX analysis：宏血管侵犯（PVTT/HVTT）、Child-Pugh分级差、肝硬化为不良预后独立因素；靶向+免疫联合为保护性因素。

Comparative histo-molecular analysis：T-TACE标本见肿瘤供血动脉完全闭塞、均匀凝固性坏死、坏死边密集淋巴浸润；IHC示CD8⁺ T细胞多、PD-L1低、Caspase-3高、Ki-67低；mIF示CD8⁺强度高于D-TACE之CD4⁺；D-TACE独有“中间态肿瘤区”。

Spatial transcriptomics profiling：T-TACE坏死区富集铁死亡（ferroptosis）通路，D-TACE富集氧化磷酸化；D-TACE中间态细胞激活PI3K/Akt/mTOR、MAPK、FoxO；T/NK细胞中T-TACE富集PI3K-Akt、IL-17、TNF、Toll-like受体信号，UMAP亚群3（Th17）在T-TACE增多。

讨论部分总结：研究人员指出传统栓塞剂受限根源在粒径与近端栓塞，TempSLE液相穿透实现远端闭塞是自D-TACE对照中ORR/OS/PFS全面占优的结构性原因。真实世界中T-TACE中位PFS 12月、OS 24月（IPTW）与EMERALD-1等TACE+免疫+抗血管生成试验可比。组织学完全闭塞与均匀坏死、ST提示的铁死亡偏向及Th17/CD8⁺活化构成“血管阻断—免疫原性死亡—微环境激活”三联机制；D-TACE不完全栓塞遗留中间态细胞具耐药特征。安全差异源于远端精准栓塞减少非靶肝缺血。局限含回顾性未随机、仅中国HBV为主人群、TempSLE未获CE/FDA、ST样本仅各1例、系统治疗同期干扰。

研究结论翻译：本多中心真实世界研究表明，使用新型TempSLE栓塞剂的T-TACE在BCLC B/C期HCC中较D-TACE具更优临床疗效与更有利安全性。经严格基线校正后，T-TACE显著改善肿瘤应答与总生存。探索性病理与空间转录组学进一步提示上述优势或关联于更完全的远端微血管栓塞、铁死亡相关肿瘤损伤及肿瘤免疫微环境调控。综上，这些发现为T-TACE作为中晚期HCC一种有前景的有效局部治疗策略提供了初步临床与机制证据。