两对华裔夫妻研究组新成果同登Neuron

生物通报道：俗话说“夫妻同心，其利断金”，无论是历史上还是现代，夫妻共同努力获得好的结果的例子屡见不鲜，在科学研究道路上也是，生物通就报道过不少这样的佳话。近期在最新出版（11月17日）的Neuron杂志上，来自约翰霍普金斯医学院，霍德华休斯研究院的两个实验室发表了精神分裂症，脆性X综合症相关的研究新成果，巧合的是这两个成果都是由华裔夫妻领衔完成。

在第一篇“Bidirectional Regulation of Dendritic Voltage-Gated Potassium Channels by the Fragile X Mental Retardation Protein”文章中，詹裕农（Yuh nung Jan）与叶公杼（Lily Jan）夫妇带领其研究组获得了一种最常见的遗传智力发育迟缓：脆性X综合症的最新研究进展。

这种疾病是脆性X染色体细丝样部位易发生断裂导致的疾病——脆性X染色体是指在Xq27-Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂，故称脆性部位（fragile site ）。脆性X综合症发生率仅次于唐氏综合征。

对于这种疾病关键的递质受体如何通过电压门控离子通道表达调控神经信号，科学家们还并不是很清楚，在这篇文章中，研究人员报道了Kv4.2钾离子通道mRNA的树突定位，以及其通过脆性X智力低下蛋白调控的机制，这对于进一步分析脆性X综合症病理机制，以及治疗新靶标具有重要意义。

詹裕农与叶公杼夫妻主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道Shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家表示获奖名单中没有他们的名字真是种遗憾。虽然未获得诺贝尔奖，但是詹裕农和叶公杼的工作得到了许多人的肯定。

另外一篇文章：“Interaction between FEZ1 and DISC1 in Regulation of Neuronal Development and Risk for Schizophrenia”，则由宋洪军（Hongjun Song）和明国丽（Guo-Li Ming，音译）夫妇实验室完成，他们报道了精神分裂症关键易感基因：DISC1的一个新作用通路，解释了DISC1调控神经发育的不同方面。

精神分裂症（schizophrenia）是一组病因未明的精神疾病，具有思维、情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征。许多名人都罹患有精神分裂症，比如诺贝尔奖得主约翰奈许（电影《美丽心灵》原型），林肯的妻子玛丽托德林肯等。在中国，成年人口中的终生患病率为1%左右。1993年全国流调资料显示精神分裂症的终生患病率为6.55‰，患病率均与家庭经济水平呈负相关。我国目前有近600万人罹患精神分裂症。

DISC1基因是精神分裂症和其它情绪障碍的一个重要易感基因，宋红军和明国丽2007年发现它在正常成熟大脑中的作用。其编码蛋白能指导新细胞达到适当的位置，以使它们能够完美地整合进我们复杂的神经系统中。

在这篇文章中，研究人员解析了DISC1基因如何调控神经发育的不同方面，他们发现两种蛋白：Fasciculation和Elongation Protein Zeta-1 (FEZ1) 能与DISC1相互作用，共同调控成熟小鼠海马区域的新生神经细胞的树突生长，并且这种途径可以作为另一平行途径：DISC1-NDEL1作用的补充——后者可以调控细胞的定位，以及新生神经细胞的形态发生。

这项研究提出了DISC1调控神经发育不同方面的新机制，证明DISC1可以通过与不同的细胞内分子作用，行使不同的功能，这也许对于揭示精神分裂症具有重要意义。

宋洪军和明国丽夫妻相识于北京大学，目前两人的主要研究兴趣是神经生物学，他们获得了多项重要成果，今年6月份还在Cell上发表文章，发现了DISC1基因的又一重要作用：破坏DISC1基因表达将导致新生神经元发生错误的迁移和定位，并最终导致海马体神经细胞出现病理性混乱。

（生物通：王蕾）

原文摘要：

Bidirectional Regulation of Dendritic Voltage-Gated Potassium Channels by the Fragile X Mental Retardation Protein

Summary
How transmitter receptors modulate neuronal signaling by regulating voltage-gated ion channel expression remains an open question. Here we report dendritic localization of mRNA of Kv4.2 voltage-gated potassium channel, which regulates synaptic plasticity, and its local translational regulation by fragile X mental retardation protein (FMRP) linked to fragile X syndrome (FXS), the most common heritable mental retardation. FMRP suppression of Kv4.2 is revealed by elevation of Kv4.2 in neurons from fmr1 knockout (KO) mice and in neurons expressing Kv4.2-3UTR that binds FMRP. Moreover, treating hippocampal slices from fmr1 KO mice with Kv4 channel blocker restores long-term potentiation induced by moderate stimuli. Surprisingly, recovery of Kv4.2 after N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-induced degradation also requires FMRP, likely due to NMDAR-induced FMRP dephosphorylation, which turns off FMRP suppression of Kv4.2. Our study of FMRP regulation of Kv4.2 deepens our knowledge of NMDAR signaling and reveals a FMRP target of potential relevance to FXS.

Interaction between FEZ1 and DISC1 in Regulation of Neuronal Development and Risk for Schizophrenia

Disrupted-in Schizophrenia 1 (DISC1), a susceptibility gene for major mental disorders, encodes a scaffold protein that has a multifaceted impact on neuronal development. How DISC1 regulates different aspects of neuronal development is not well understood. Here, we show that Fasciculation and Elongation Protein Zeta-1 (FEZ1) interacts with DISC1 to synergistically regulate dendritic growth of newborn neurons in the adult mouse hippocampus, and that this pathway complements a parallel DISC1-NDEL1 interaction that regulates cell positioning and morphogenesis of newborn neurons. Furthermore, genetic association analysis of two independent cohorts of schizophrenia patients and healthy controls reveals an epistatic interaction between FEZ1 and DISC1, but not between FEZ1 and NDEL1, for risk of schizophrenia. Our findings support a model in which DISC1 regulates distinct aspects of neuronal development through its interaction with different intracellular partners and such epistasis may contribute to increased risk for schizophrenia.