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来自达纳法伯儿童医院癌症中心的研究人员设计了一种新策略可以直接激活一种天然的“死亡”蛋白，启动细胞自杀。他们说这一进展有可能为设计出癌症药物提供一个新模式。相关论文在线发布在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。
生物通报道 来自达纳法伯儿童医院癌症中心的研究人员设计了一种新策略可以直接激活一种天然的“死亡”蛋白，启动细胞自杀。他们说这一进展有可能为设计出癌症药物提供一个新模式。相关论文在线发布在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。
这项研究由Loren Walensky博士领导，文章的第一作者vripidis Gavathiotis在Walensky实验室完成了这一研究工作，现在他是阿尔伯特爱因斯坦医学院的一名助理教授。
研究人员在文章中报告他们发现了一种原型复合物能够“翻转开关”直接激活一种最强大的死亡蛋白BAX，启动不必要细胞的凋亡或自毁。
“几年前我们就已经确定了BAX蛋白质的‘开关’，现在我们发现了一种小分子能够直接开启这一死亡蛋白，”Walensky说。
这一进展是基于Walensky研究小组此前的一项研究发现，在BAX蛋白上有一个独特的凹槽或是“触发位点”能将BAX从静态形式转变为活性形式。当激活时，BAX会损害细胞的线粒体，释放信号分解细胞消化其碎片。这一程序性死亡的过程是控制细胞生命及死亡的一个自然检查和平衡机制的一部分。
在寻找能够紧密结合触发位点，启动BAX的分子化合物过程中，研究人员利用了基于计算机的筛查方法对来自商业文库的75万个小分子进行了筛选。从中鉴别出了一种名为BAM7（BAX激活分子7）的小分子化合物，它可以选择性的结合BAX，转动它的“启动开关”，将其转变为活性死亡蛋白。
Gavathiotis 说：“此前从未发现过能够直接激活BAX并以这种精确的途径诱导细胞死亡的小分子化合物。由于BAX是调控细胞死亡的一个关键性的控制点，能够选择性靶向它为开发出癌症以及其他可能的细胞过量疾病的新治疗策略开启了大门。”
然而切换这些细胞死亡蛋白是否会同样杀伤患者体内的正常细胞？研究人员说现在在临床试验中有另外一些靶向这一凋亡信号的化合物没有显示这样的副作用。Gavathiotis认为在正常细胞中有着充足的额外生存蛋白保护它们对抗促死亡的BAX。而癌细胞处于压力之下，它们的存活机制已拉伸至了极限，因此受到BAX攻击会推动细胞去到自我毁灭的边缘。
Walensky研究小组过去曾开发出一些其他的化合物旨在促进癌细胞凋亡。这些药剂或是通过阻断“抗死亡”蛋白（癌细胞利用它们来阻止BAX和其他死亡分子执行任务），或是在阻断“抗死亡”蛋白的同时激活“促死亡”蛋白的方式来发挥作用。BAM7是第一个化合物避开了癌细胞生存蛋白，直接选择性结合到BAX上启动细胞死亡。
“我们发现靶向BAX触发位点的小分子是可以获得的，能够促成新一代的凋亡调控剂直接激活被病理学凋亡障碍驱动的癌症和其他疾病中的BCL-2执行蛋白（executioner protein），”作者们写到。
Walensky和他的同事们正在继续研究BAM7，这一原型药物或可在某一天获得批准用于癌症治疗。一些生物技术公司已经表达出有兴趣开发这一化合物。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Direct and selective small-molecule activation of proapoptotic BAX
BCL-2 family proteins are key regulators of the apoptotic pathway. Antiapoptotic members sequester the BCL-2 homology 3 (BH3) death domains of proapoptotic members such as BAX to maintain cell survival. The antiapoptotic BH3-binding groove has been successfully targeted to reactivate apoptosis in cancer. We recently identified a geographically distinct BH3-binding groove that mediates direct BAX activation, suggesting a new strategy for inducing apoptosis by flipping BAX's 'on switch'. Here we applied computational screening to identify a BAX activator molecule that directly and selectively activates BAX. We demonstrate by NMR and biochemical analyses that the molecule engages the BAX trigger site and promotes the functional oligomerization of BAX. The molecule does not interact with the BH3-binding pocket of antiapoptotic proteins or proapoptotic BAK and induces cell death in a BAX-dependent fashion. To our knowledge, we report the first gain-of-function molecular modulator of a BCL-2 family protein and demonstrate a new paradigm for pharmacologic induction of apoptosis.
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