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小鼠和人类共有很多显而易见的特征，他们的共同点包括端粒——染色体的保护末端。但是近年来，一个特定蛋白质——Rap1在端粒中的作用，一直困扰着科学家们。Titia de Lange教授细胞生物学和遗传学实验室的新研究，得出了一个解释：以往的研究都是错误的。相关研究结果，发表在2014年11月6日的《Cell Reports》，反驳了过去十年来的大量研究结果。
生物通报道：小鼠和人类共有很多显而易见的特征，他们的共同点包括端粒——染色体的保护末端。但是近年来，一个特定蛋白质——Rap1在端粒中的作用，一直困扰着科学家们。
最近，洛克菲勒大学的一项新研究，解决了关于Rap1蛋白的这一困扰。Rap1蛋白是“shelterin”的一个组成部分，shelterin是保卫人端粒的蛋白复合体，可结合端粒来帮助保护和维持它们，使它们能够履行其保护功能。以前，对于Rap1在小鼠和人类中所起作用的研究，得出了矛盾的结果。在人类细胞中，Rap1似乎是至关重要的，而小鼠Rap1似乎只扮演一个次要角色。考虑到小鼠和人类在进化上的密切关系——都是哺乳动物，这种差异很难解释。
Titia de Lange教授细胞生物学和遗传学实验室的新研究，得出了一个解释：以往的研究都是错误的。事实证明，Rap1对人类端粒几乎没有保护功能。相关研究结果，发表在2014年11月6日的《Cell Reports》，反驳了过去十年来的大量研究结果。
de Lange说：“似乎不太可能的是，Rap1的作用，在小鼠和人类之间变化如此之大，现在我们知道并非如此。人类Rap1实际上很像小鼠的。但是这引发了另一个问题，因为Rap1的进化谱系可追溯到芽殖酵母。如果Rap1不保护端粒，为什么进化将其维持在小鼠和人类中？”
端粒是DNA蛋白质复合物，当shelterin结合特定的DNA重复序列时形成，保护染色体的完整性。不正常的端粒与癌症和衰老有关，因此，端粒的适当维护是必要的，这意味着要保持它们的长度。Shelterin帮助调节端粒长度，也保护它们免于误导的细胞过程，包括错误的DNA修复努力——可能导致灾难性的后果。
Rap1是人类和小鼠6个shelterin组件中的一个，是进化已经维持很长时间的一个，一直追溯到酵母和单细胞寄生虫（锥虫）。这项研究开始于大约十年前，表明人的端粒Rap1对于端粒功能很重要。Rap1被证明参与控制端粒的长度，并能阻止将端粒融合在一起的一个修复过程，这将最终导致细胞的死亡。
同时，在研究中，小鼠中的Rap1被灭活，不仅产生明显的正常细胞，也产生明显正常的小鼠，所以明显错误的DNA修复不会将染色体融合在一起。此外，没有检测到小鼠端粒长度的变化。然而，因为小鼠具有比人类更长的端粒，因此很难察觉到微妙的变化。
对人和小鼠双方差异的研究，包括来自de Lange实验室的研究。实验结果表明，Rap1并不需要阻止小鼠中的端粒融合，实验室的一名研究生Shaheen Kabir，开始调查在人类中灭活Rap1的相悖报告。为此，她通过使用一种位点特异性核酸酶（称为TALEN，一种特殊的酶，设计用来切割特定位置的DNA），扰乱了Rap1的编码基因。
Kabir说：“我们积累了很多负面数据，寻找将人类端粒Rap1去除所产生的影响。我们没有观察到融合，端粒长度的变化不明显，DNA损伤信号没有打开，等等。”
在考虑“什么可能解释目前结果和以往研究之间的差异”时，Kabir和de Lange认为，一些研究所用的技术可能产生很难解释的结果，而其他人使用的人工系统，可能无法准确地呈现一个细胞的正常情况。
Kabir说：“虽然我们不能排除这样一种可能性，即Rap1有一种冗余功能，与其他shelterin组件重叠，最有可能的是，Rap1必须承担一些其他的无关角色。否则，为什么会有如此强的保守性？”
其他功能的证据已经存在：Rap1首先被确定为shelterin的一个组件，但是作为一种打开或关闭基因的蛋白质。事实上，在哺乳动物细胞中进行的研究表明，它对体重和代谢相关的基因有很强的影响。使用三种不同类型的细胞，Kabir在这些细胞系中比较了具有和不具有Rap1的细胞之间的基因表达谱。她发现大多数基因表达水平有很大的变化，其特性的变化取决于细胞系。
de Lange说：“Rap1可能只在保护哺乳动物端粒中发挥一个小角色，但是似乎进化将其保持为一个无关、但重要的原因：作为调节许多基因表达的一个因子。”
（生物通：王英）
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生物通推荐原文摘要：
TALEN Gene Knockouts Reveal No Requirement for the Conserved Human Shelterin Protein Rap1 in Telomere Protection and Length Regulation
Summary: The conserved protein Rap1 functions at telomeres in fungi, protozoa, and vertebrates. Like yeast Rap1, human Rap1 has been implicated in telomere length regulation and repression of nonhomologous end-joining (NHEJ) at telomeres. However, mouse telomeres lacking Rap1 do not succumb to NHEJ. To determine the functions of human Rap1, we generated several transcription activator-like effector nuclease (TALEN)-mediated human cell lines lacking Rap1. Loss of Rap1 did not affect the other components of shelterin, the modification of telomeric histones, the subnuclear position of telomeres, or the 3′ telomeric overhang. Telomeres lacking Rap1 did not show a DNA damage response, NHEJ, or consistent changes in their length, indicating that Rap1 does not have an important function in protection or length regulation of human telomeres. As human Rap1, like its mouse and unicellular orthologs, affects gene expression, we propose that the conservation of Rap1 reflects its role in transcriptional regulation rather than a function at telomeres.
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