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在2014年2月份的《PNAS》上发表的一项最新研究中，布朗大学的研究人员深入阐述了PP1如何与其它蛋白相互作用以在不同的情况下发挥作用。该研究结果可能会促成一些靶定这种酶的药物问世。
生物通报道：蛋白质磷酸酶1（PP1）具有丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的活性，广泛参与细胞信号转导过程。蛋白激酶和蛋白磷酸酶能够使多种蛋白质磷酸化和去磷酸化，从而改变酶、受体和离子通道蛋白质电荷、溶解性和结合能力等，它们广泛参与细胞分裂、基因表达调控、神经信息传递、肌肉收缩和细胞信号转导等重要生命过程。蛋白磷酸酶PP1和PP2A活性受损会导致细胞功能障碍，如发生肿瘤、神经元分化异常等。(延伸阅读：PLoS Genetics：细胞分裂中遗传物质分离的关键蛋白)
因为PP1在许多人体健康功能和疾病中发挥关键的作用，所以药物开发人员都不敢靶定它。在2014年2月份的《PNAS》上发表的一项最新研究中，布朗大学的研究人员深入阐述了PP1如何与其它蛋白相互作用以在不同的情况下发挥作用。该研究结果可能会促成一些靶定这种酶的药物问世。
PP1，几乎在人体内无处不在，其作用是打开细胞之间分子信息的通道。PP1广泛的职责表明它对许多健康功能和疾病（当出问题时）是必不可少的。但是，本文的通讯作者、布朗大学生物学副教授Rebecca Page指出，PP1的“多才多艺”却限制它成为药物开发的靶点。
Page称：“关于PP1，令人惊奇的是，大多数情况下没有人想把它作为药物靶点，因为PP1参与几乎每一个生物学过程。比如说，你不可能只靶定PP1活性部位来治疗糖尿病，因为你将会影响药物成瘾性。”
换句话说，使一种药物在一种身体环境中阻断PP1，你也会在所有其他环境中破坏它。因此，结构生物学家Page和共同作者Wolfgang Peti，一直想了解是什么使PP1以特殊方式在特殊情况下发挥作用。
关键是PP1与超过200种不同调节蛋白的结合方式。研究人员知道这些蛋白，并知道组成它们的氨基酸序列，但是他们不知道这些蛋白的结构或它们究竟如何引导PP1。
作者在文中指出，这些PP1相互作用蛋白如何与PP1仅从序列结合？目前我们仍然缺乏对此的预测能力。该研究小组在实验中将核磁共振波谱法（NMR spectroscopy）、X射线晶体学和生物化学技术结合起来，已经了解到PP1如何结合到称为PNUTS的靶向蛋白上，形成“binding motifs”。研究人员将这些见解，与他们在关于其他两种靶向蛋白（NIPP1和脲酶）的较早研究中的知识结合起来，能够预测PP1如何与200种调节蛋白中的43种相结合，从而赋予其特定的作用。
本文第一作者Meng Choy表示：“这项工作连同我们之前的两种结构，可让我们定义两个全新的motif。随后，通过将序列与已知与PP1相互作用的蛋白质（结构未知）进行比较，我们能够预测，20%的调节蛋白，可能用类似于这3种蛋白的方式相互结合。”
因此，通过解决与PP1结合的仅仅3种蛋白的结构，Page现在已经有方法来了解很多蛋白的结合，而不用解决它们的结构。相反，她只需要知道几个motif和蛋白的序列即可。
至于PP1与其它大约80%调节蛋白的相互作用，仍然是一个谜。但是Page表示，她的研究团队在实验室中已经成功处理了PPi，并解析了关键的motifs，因此她乐观地认为，他们也能解决这些相互作用。（生物通：王英）
生物通推荐原文摘要：
Understanding the antagonism of retinoblastoma protein dephosphorylation by PNUTS provides insights into the PP1 regulatory code
Abstract：The serine/threonine protein phosphatase 1 (PP1) dephosphorylates hundreds of key biological targets by associating with nearly 200 regulatory proteins to form highly specific holoenzymes. However, how these proteins direct PP1 specificity and the ability to predict how these PP1 interacting proteins bind PP1 from sequence alone is still missing. PP1 nuclear targeting subunit (PNUTS) is a PP1 targeting protein that, with PP1, plays a central role in the nucleus, where it regulates chromatin decondensation, RNA processing, and the phosphorylation state of fundamental cell cycle proteins, including the retinoblastoma protein (Rb), p53, and MDM2. The molecular function of PNUTS in these processes is completely unknown. Here, we show that PNUTS, which is intrinsically disordered in its free form, interacts strongly with PP1 in a highly extended manner. Unexpectedly, PNUTS blocks one of PP1’s substrate binding grooves while leaving the active site accessible. This interaction site, which we have named the arginine site, allowed us to define unique PP1 binding motifs, which advances our ability to predict how more than a quarter of the known PP1 regulators bind PP1. Additionally, the structure shows how PNUTS inhibits the PP1-mediated dephosphorylation of critical substrates, especially Rb, by blocking their binding sites on PP1, insights that are providing strategies for selectively enhancing Rb activity.
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