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耐药菌正迅速成为21世纪的一个大问题。现在，哥本哈根大学的研究人员已经发现了细菌一个以前未知的弱点——一个“致命弱点”。相关结果发表在国际化学领域顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》（JACS）。
生物通报道：耐药菌正迅速成为21世纪的一个大问题。现在，哥本哈根大学的研究人员已经发现了细菌一个以前未知的弱点——一个“致命弱点”。他们的这一发现——细菌能量代谢的一个关键步骤，可能是开发一种全新形式抗生素的第一步。延伸阅读：攻克超级耐药菌的光敏纳米粒子；细菌如何进化出抗生素耐药性？ 。
哥本哈根大学化学系和纳米科学中心副教授Nikos hatzakis，连同英国利兹大学的副教授Lars Jeuken等人一起，将这项研究结果以“Single Enzyme Experiments Reveal a Long-Lifetime Proton Leak State in a Heme-Copper Oxidase”为题，发表在国际化学领域顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》（JACS）。
细菌将质子泵进和泵出它们的细胞，以保持内外pH值有一个精细调节的失衡。这种不平衡，或梯度，是在微生物ATP生产的有力来源，非常像水压的差异是水力发电机的能量来源。反过来，ATP给在细菌中的大部分生物过程提供能量，因此，如果能够操纵这个pH值失衡，就可能是抑制细菌的一种强大的方法。
经过仔细研究，研究小组发现了通过操纵质子泵控制pH平衡的一种方法。他们发现，当细菌在内部变得危险发酵的时候，质子泵可能会泄漏。Nikos Hatzakis说，换句话说，当内外失衡变得太大时，它就会泄漏。
Nikos Hatzakis指出：“我认为，泄漏的机理是细菌的一个安全阀。如果我们能设计一种药物，靶定质子泵中的这种安全阀，这实际上将是一种非常强大的抗生素，所以，泄漏状态是一个严重的弱点：一个致命的弱点。”
质子泵本身就是一种酶，只有5纳米跨度。它坐落在细菌表面，或膜上。测量泄漏并不是件容易的事。Sune Jorgensen在丹麦完成了大部分工作，他解释说，为了看到它，该研究团队“如外科手术般的”将泵从细菌细胞膜上移除，并将其放置在显微镜载玻片上，但是仅仅观察是不够的。
Sune说：“我们希望能够控制这个泵：打开和关闭它。为此，我们构建了一个微小的电极。我们给显微镜载玻片涂上了30纳米的黄金层。这很薄，足以看透，但却导电，所以它可让我们用一股电流打开和关闭这个泵。”
据Hatzakis介绍，细菌安全阀的这一发现，与经典的生物学观点不一致，后者认为，酶和蛋白质是可被激活或去激活的。为了找到一个正在运行、但工作表现不佳的蛋白，我们有了一个意外的发现。
Hatzakis继续说：“这个结果显然是有趣的，因为其在抗生素研究中的可能应用，而且它也回答了有关‘酶是如何工作的’的一个基本问题。”
“破译这种行为，需将结合化学、生物学和纳米技术的见解独特地结合起来。以前没有人发现过一个起作用的泵，但我们设法一次看到了一个或极少数。这是很酷的。”
Hatzakis说：“像科学上的许多好的答案一样，这也提出了新的问题，并为它的应用铺平了道路。我们或许可以设计某种药物，利用细菌的弱点，用哥本哈根大学化学系、纳米科学中心的单分子技术，回答接下来的问题。”
（生物通：王英）
生物通推荐原文摘要：
Single Enzyme Experiments Reveal a Long-Lifetime Proton Leak State in a Heme-Copper Oxidase
Abstract: Heme-copper oxidases (HCOs) are key enzymes in prokaryotes and eukaryotes for energy production during aerobic respiration. They catalyze the reduction of the terminal electron acceptor, oxygen, and utilize the Gibbs free energy to transport protons across a membrane to generate a proton (ΔpH) and electrochemical gradient termed proton motive force (PMF), which provides the driving force for the adenosine triphosphate (ATP) synthesis. Excessive PMF is known to limit the turnover of HCOs, but the molecular mechanism of this regulatory feedback remains relatively unexplored. Here we present a single-enzyme study that reveals that cytochrome bo3 from Escherichia coli, an HCO closely homologous to Complex IV in human mitochondria, can enter a rare, long-lifetime leak state during which proton flow is reversed. The probability of entering the leak state is increased at higher ΔpH. By rapidly dissipating the PMF, we propose that this leak state may enable cytochrome bo3, and possibly other HCOs, to maintain a suitable ΔpH under extreme redox conditions.
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