简介

人脑的发展是长期的，涉及到不同的过程，这些过程导致了它的庞大和复杂。然而，这些变化也可能增加了人类大脑对遗传疾病的脆弱性。一种神经精神障碍，包括神经精神障碍和神经管硬化症。它涉及大脑明显的形态学异常，如良性室管膜下肿瘤和发育异常的皮质病变，这些病变通常被称为皮质结节。TSC起源于雷帕霉素（mTOR）抑制剂TSC1和TSC2的机制靶点突变，被认为是由mTOR信号活性升高引起的。

理论基础

TSC被认为起源于杂合子TSC1/2种系突变，接着是功能丧失突变，破坏第二等位基因，导致体细胞杂合性丢失（LOH）。这一假设通常得到小鼠模型的支持，但对患者组织的分析显示，只有肿瘤中存在杂合性缺失，而在发育异常区域则很少。此外，动物模型未能重现病理性病变的全谱。我们假设人类大脑发育的某些方面，而不是杂合性缺失可能会引发这种疾病。

结果

我们通过从携带TSC2基因突变的病人身上培养出脑器质来建立TSC的人体模型。大脑皮质发育不良区和迟发性脑肿瘤模型的出现。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和广泛的组织学验证，我们确定了一个能引起肿瘤和皮质结节病变的特定神经元间祖细胞群。表达特征与胎脑scRNA-seq数据的比较揭示了这种细胞类型起源于妊娠中期的尾神经节隆起（CGE）。因此，我们将这种细胞类型称为尾端晚期中间神经元祖细胞（CLIP）。

我们的分析发现，CLIP细胞中TSC1/2复合蛋白含量特别低，这使得它们容易受到TSC1/2水平的影响。即使只有一个TSC2拷贝丢失，CLIP细胞增殖过度并启动肿瘤和皮质结节的形成。第二个TSC2等位基因可以在肿瘤进展过程中发生突变，但这不会通过第二个体细胞突变发生。相反，它是由复制中性LOH（cnLOH）引起的，即同源染色体之间大基因组区域的交换。CLIP细胞依赖于表皮生长因子受体（EGFR）信号转导，EGFR抑制可逆转TSC表型，提示治疗干预的另一种突破口。

在死后病人组织中证实了导致TSC的事件序列。TSC脑损伤看似混乱的组织学表现可以解释为CLIP细胞及其衍生物引起的皮质损伤，而其他类型的细胞只在后期才起作用。因此，我们的分析可以解释TSC患者脑肿瘤和皮质结节在共同起源细胞背景下的不同突变状态。

结论

这项工作表明，对神经发育遗传性疾病的分析可以导致对人脑发育的基本机制性见解。CLIP细胞是TSC脑损伤的共同起源细胞。随着时间的推移，不同谱系的贡献产生了在TSC中观察到的复杂的神经缺陷。虽然cnLOH发生在TSC肿瘤进展过程中，但对于疾病的发生是不必要的，这表明突变的疾病相关性应该始终在特定的起源细胞的背景下进行评估。

人类大脑的扩张伴随着祖细胞类型的多样化。这项工作展示了一个与人类神经发育疾病有关的人类祖细胞类型的例子，并证明了使用人类模型来识别疾病机制的必要性，这些疾病机制涉及并非所有哺乳动物都保守的过程。