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引起肺结核的细菌有一个你从未听说过的表亲:MAC。这种细菌复合体无处不在，但大多数人从未表现出症状。然而有些人病得非常非常严重。研究人员现在发现了一种免疫缺陷，可以解释这种差异。
每个人都会不时地吸入鸟分枝杆菌复合体(MAC)细菌，但大多数人不会生病。这些细菌是致命的结核分枝杆菌的近亲，往往在食物、土壤、水或灰尘中度过它们无害的小生命。
还有一种罕见的病得非常非常严重的人。
拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究助理教授Cecilia Lindestam Arlehamn博士解释说，MAC是一种“机会主义”病原体。有些人确实存在风险因素，例如囊性纤维化和结构性肺病，这些因素使他们在接触MAC后很可能出现症状。问题是，没有人确切地知道为什么这些因素会产生如此大的差异。
现在，Lindestam Arlehamn的实验室发现了一种与罹患MAC疾病风险相关的免疫细胞缺陷。正如她的团队在《免疫学前沿》上报告的那样，出现MAC感染症状的人的特化Th1* (Th1“星”)细胞更少，这使他们丧失了对这种细菌产生有效免疫反应的能力。
“我们认为这些人的这种细胞缺陷导致接触MAC，”Lindestam Arlehamn解释说，他与华盛顿大学的合作者密切合作进行了这项研究。
这项研究可能是在发现生物标记物来预测进行性肺部疾病的风险和MAC患者对治疗的反应方面迈出的一步。
当T细胞不反击时
2020年，Lindestam Arlehamn通过Tullie和Rickey家族SPARK奖获得了资金，用于研究T细胞如何对抗这种疾病。她希望通过分析以前感染过MAC的人的T细胞，可以识别出关键靶点或抗原表位，即MAC感染的细胞容易受到免疫系统攻击的位置。
T细胞通常是对抗感染的关键，但令所有人惊讶的是，Lindestam Arlehamn的工作揭示了人体对MAC感染的T细胞反应非常有限，她无法发现MAC特异性表位。
T细胞对病原体的反应如此有限是很不寻常的。这就像感染mac的研究志愿者几乎没有任何得病的“免疫记忆”。相反，Lindestam Arlehamn的SPARK项目强调了一个意想不到的细胞缺陷，它可以解释为什么有些人会生病，而有些人不会。“这也非常有趣，”Lindestam Arlehamn说。
隐藏的罪魁祸首
当Lindestam Arlehamn观察对MAC感染反应的全局基因表达(这些基因被“打开”)时，她发现先前感染MAC的人和健康对照组的血液样本存在显著差异。
患有MAC的人似乎有一种免疫缺陷，导致体内特殊的“辅助”免疫细胞Th1*细胞数量减少。Th1*细胞通常帮助提醒身体的病原体战斗细胞危险。
Lindestam Arlehamn和她的同事是第一个证明Th1*细胞对对抗分支杆菌攻击(无论是来自MAC还是结核分枝杆菌)特别关键的人之一。
他们的研究首次表明，这种Th1*缺陷会导致疾病易感性的增加。他们认为，如果没有足够的Th1*细胞，一些关键的免疫细胞可能永远不会收到MAC试图入侵的信息。这意味着mac易感人群可能同时存在先天免疫反应过度(某些细胞在疾病早期引发炎症)和适应性免疫反应不足(缺乏激活的T细胞来真正阻止疾病)。
对一些人来说，这种免疫防御的缺失让他们难以忍受。例如，对于囊性纤维化患者来说，肺里厚厚的粘液可能会干扰T细胞巡视组织和检测MAC的能力。缺乏Th1*细胞可能会造成双重打击——在肺部本已脆弱的防御系统上增加免疫系统功能障碍。“这可以部分解释它，”Lindestam Arlehamn说。
下一步是对抗MAC
Lindestam Arlehamn现在想要确认导致Th1*细胞减少的缺陷是否存在于接触MAC之前的人身上。她计划观察从疾病发展早期的人身上提取的样本，看看缺乏Th1*是否也是他们的一个特征。她还想研究暴露在相同环境中MAC来源的人的样本。
“如果你和患有MAC病的人住在一起，你很可能也会接触到，”她说。我们想看看我们是否能在这些人身上定义特定的T细胞反应，并寻找那些生病的人和那些没有生病的人之间的差异。”
这项工作可以帮助研究人员弄清MAC是如何从无害变成高致病性的。
该研究得到了美国国立卫生研究院(授予R21 AI125777, NIH/NIAID K24 AI137310, P30 DK089507, UL1TR000423, S10 RR027366, S10 OD016262)，美国食品和药物管理局(R01 FD006848)，囊性纤维化基金会和拉霍亚免疫学研究所的Tullie和Rickey家族免疫创新星火奖的支持。
Journal Reference:
Cecilia S. Lindestam Arlehamn, Basilin Benson, Rebecca Kuan, Kimberly A. Dill-McFarland, Glenna J. Peterson, Sinu Paul, Felicia K. Nguyen, Robert H. Gilman, Mayuko Saito, Randy Taplitz, Matthew Arentz, Christopher H. Goss, Moira L. Aitken, David J. Horne, Javeed A. Shah, Alessandro Sette, Thomas R. Hawn. T-cell deficiency and hyperinflammatory monocyte responses associate with Mycobacterium avium complex lung disease. Frontiers in Immunology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fimmu.2022.1016038
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