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结合小鼠模型对患有脑积水的儿童进行的遗传学研究表明，在某些基因亚型中，这种疾病是由于神经发育异常引起的，这种异常会破坏大脑的机械稳定性。治疗策略需要优化大脑发育，而不仅仅是简单地排出脑液。
在脑积水患者中，液体的持续积累使脑室扩张，增加颅骨内的压力，并压迫周围的大脑结构。这种压迫可引起急性症状，如呕吐和头痛，甚至昏迷甚至死亡。从长期来看，即使是通过手术将一种叫做分流器的医疗设备植入大脑，大脑压缩也会导致儿童的神经认知问题和神经发育障碍。
资深作者Kristopher T. Kahle医学博士说:“脑脊液的神经外科分流解决了疾病的一些后果，但没有针对潜在的机制。”Kristopher T. Kahle是MGH小儿神经外科主任，也是哈佛脑积水和神经发育中心主任。“了解疾病的分子原因可能对临床决策非常有帮助。”
为了提供更深入的了解，Kahle和他的同事们对483名脑积水儿童及其未受影响的父母的细胞进行了基因测序，使用了一种分析技术，揭示了患者整个基因组的基因突变。结合基因序列数据和基因表达数据,研究小组发现,许多hydrocephalus-associated基因趋同不是流体循环组件,而是神经上皮的细胞,这是最早的大脑干细胞的发展出现在前几周。这些细胞继续生成所有的神经元和支持大脑的细胞。
“这开始暗示我们，脑积水的基因突变可能会扰乱人类大脑发育的最早过程，从而导致脑积水，而不是影响液体循环，”耶鲁大学医学院的医学/博士研究生、合著者Phan Q. Duy说。
在这项研究中，患者中最频繁突变的基因被称为trim71，它编码一种蛋白质，这是调节干细胞发育时间的途径的一部分。当研究人员培育表达TRIM71突变的小鼠时，这些小鼠出现了与人类患者相似的胎发性脑积水。从机制上讲，trim71突变小鼠大脑中的干细胞提前生成神经元，导致支持大脑生长和发育的干细胞池不足。这导致了脑组织扩张不足和大脑皮层发育不足。
科学家们注意到，由此产生的大脑结构改变无法承受脑脊液施加的压力，因此大脑变形，脑室被动扩张。Duy说:“因此，病理部位不是在液体本身发生的，而是在血管或脑组织中发生的。”
这一发现表明，脑积水的治疗策略应该超越引流脑液。“一种更微妙的治疗方法可能不仅包括脑脊液分流，还包括其他更适合改善神经发育功能的方法，”Kahle说。“从长期来看，随着基因的不断发现，以及对其他基因突变如何破坏大脑发育从而导致脑积水的更好理解，我们可能能够开发出药物治疗甚至基因治疗，在患者出生前几个月纠正基因突变。”
除了提供更好的理解脑积水，这项工作可能为其他儿童大脑疾病提供额外的见解。事实上，脑室扩张是发育性神经精神疾病(如自闭症和精神分裂症)的一个共同特征，许多与脑积水有关的过程也可能与其他脑结构畸形有关。
这项研究得到了美国国立卫生研究院、鲁迪·舒尔特研究所和脑积水协会的支持。
Journal Reference:
Phan Q. Duy, Stefan C. Weise, Claudia Marini, Xiao-Jun Li, Dan Liang, Peter J. Dahl, Shaojie Ma, Ana Spajic, Weilai Dong, Jane Juusola, Emre Kiziltug, Adam J. Kundishora, Sunil Koundal, Maysam Z. Pedram, Lucia A. Torres-Fernández, Kristian Händler, Elena De Domenico, Matthias Becker, Thomas Ulas, Stefan A. Juranek, Elisa Cuevas, Le Thi Hao, Bettina Jux, André M. M. Sousa, Fuchen Liu, Suel-Kee Kim, Mingfeng Li, Yiying Yang, Yutaka Takeo, Alvaro Duque, Carol Nelson-Williams, Yonghyun Ha, Kartiga Selvaganesan, Stephanie M. Robert, Amrita K. Singh, Garrett Allington, Charuta G. Furey, Andrew T. Timberlake, Benjamin C. Reeves, Hannah Smith, Ashley Dunbar, Tyrone DeSpenza, June Goto, Arnaud Marlier, Andres Moreno-De-Luca, Xin Yu, William E. Butler, Bob S. Carter, Evelyn M. R. Lake, R. Todd Constable, Pasko Rakic, Haifan Lin, Engin Deniz, Helene Benveniste, Nikhil S. Malvankar, Juvianee I. Estrada-Veras, Christopher A. Walsh, Seth L. Alper, Joachim L. Schultze, Katrin Paeschke, Angelika Doetzlhofer, F. Gregory Wulczyn, Sheng Chih Jin, Richard P. Lifton, Nenad Sestan, Waldemar Kolanus, Kristopher T. Kahle. Impaired neurogenesis alters brain biomechanics in a neuroprogenitor-based genetic subtype of congenital hydrocephalus. Nature Neuroscience, 2022; 25 (4): 458 DOI: 10.1038/s41593-022-01043-3
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