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休斯顿uthehealth的研究人员表示,一种新的分子途径可以解释ACTA2基因突变如何导致30多岁的人患上冠状动脉疾病,而这些人的胆固醇水平正常,没有其他风险因素。
休斯顿uthehealth的研究人员表示,一种新的分子途径可以解释ACTA2基因突变如何导致30多岁的人患上冠状动脉疾病,而这些人的胆固醇水平正常,没有其他风险因素。
这项研究发表在《欧洲心脏杂志》上。
“ACTA2基因编码一种与胆固醇无关的特定蛋白质,”该研究的资深作者、uthehealth休斯顿麦戈文医学院医学遗传学教授兼主任、医学博士Dianna milicwicz说。“我们惊讶地发现,携带这种基因突变的人在年轻时就有过多的动脉粥样硬化,而且没有任何危险因素。”
2009年由milicwicz领导的一项研究发现,ACTA2的一些突变使人类易患早发性(30岁或更年轻)冠状动脉疾病。
动脉粥样硬化是脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁内和动脉壁上的堆积。它会随着时间的推移而发展,大多数人直到心脏病发作或中风才知道自己患有这种疾病。导致动脉粥样硬化的传统危险因素包括高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、缺乏锻炼和高脂肪饮食。
ACTA2通常存在于平滑肌细胞中,平滑肌细胞排列在动脉上,允许动脉收缩以控制血压和血流。milicwicz和她的团队发现,由于突变,这种基因编码的蛋白质不能正确折叠,它会引发平滑肌细胞的压力,迫使细胞在内部制造更多的胆固醇,而不管血液中的胆固醇水平如何,从而推动动脉粥样硬化斑块的形成。
“这一发现的独特之处在于,我们发现了一条通往动脉粥样硬化的全新途径。这就解释了为什么多年来我们知道他汀类药物可以保护人们免受心脏病发作,即使是那些血液中胆固醇水平正常的人。麦戈文医学院乔治·布什总统心血管医学主席milicwicz说:“在ACTA2突变的人群中,他汀类药物阻断了受压力的平滑肌细胞产生的胆固醇。”“在我们的研究中,由ACTA2突变产生的突变蛋白导致动脉壁中的细胞受到压力,但还有许多其他因素可以给细胞施加压力。我们现在正在研究冠状动脉疾病的风险因素,比如高血压,这些因素也会给细胞带来压力,并激活这种冠状动脉疾病的新途径。”
与动脉粥样硬化相关的平滑肌细胞应激的结果之一是动脉中钙的沉积。
“ACTA2突变个体的心脏钙成像可能是监测这些人早期动脉粥样硬化发展的有用早期诊断工具。这将允许医生决定在什么年龄开始使用他汀类药物。
研究人员使用含有特定ACTA2突变的基因工程小鼠,给小鼠喂食富含胆固醇的食物,诱导了动脉粥样硬化,并发现这些小鼠比同样处理的正常小鼠有更多的动脉粥样硬化。研究还发现,用普伐他汀治疗小鼠可以逆转动脉粥样硬化的增加,普伐他汀是他汀类药物的一种,通常用于降低血液胆固醇。研究人员证实,在从ACTA2突变的人类患者身上分离出来的平滑肌细胞中,同样的分子途径被激活。
他汀类药物通过降低血液中的胆固醇水平来预防冠状动脉疾病。与此同时,一半以上的心脏病发作发生在表面健康的男性和女性身上,他们的血浆ldl -胆固醇水平一般或较低。他汀类药物还能减少胆固醇水平正常的人的心脏病发作。
这项工作得到了国家心脏、肺和血液研究所(RO1 HL146583)的支持;美国心脏协会优秀奖,NIH T32GM120011;马凡基金会McKusick奖学金奖;美国心脏协会资助20CDA35310689。脂质谱分析在贝勒医学院小鼠代谢和表型核心进行,由NIH RO1DK114356和UM1HG006348资助。单细胞RNA测序在贝勒医学院的单细胞基因组学核心进行,由美国国立卫生研究院共享仪器拨款S10OD023469, S10OD025240和P30EY002520资助。
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