神经退行性疾病（NDs）是目前无法治愈的异质性疾病，会导致神经元退化、萎缩和死亡。1, 2 尽管我们对大脑功能、神经系统以及NDs的发病机制有了更深入的了解，但目前仍缺乏有效的治疗和预防措施。NDs是全球最常见的死亡原因之一，世界卫生组织（WHO）预测在未来二十年内，它将成为仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。[3] 由于这种疾病的复杂性和多方面性，目前尚未开发出明确的治疗方法。[4] 因此，鉴于其极高的发病率和死亡率，迫切需要有效的疗法并寻找新的治疗靶点。生物活性天然产物及其衍生物因其强大的疗效和较小的不良反应而被视为有前景的治疗候选物。目前，特别是那些能够促进神经元分化的天然产物受到了关注，这使它们成为预防和治愈NDs的潜在候选药物。[5]
Petrosiols A–E（1-5）（图1）是一类天然存在的2,4-二炔-1,6,7,8-四醇，由Ojika团队于2013年从冲绳海洋海绵Petrosia strongylata中分离得到。[6] 初步生物学研究表明，petrosiols能够诱导PC12细胞产生神经生长因子（NGF）并促进神经元分化，同时对血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的DNA合成具有剂量依赖性的抑制作用。[7] 大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系PC12被认为是神经元前体细胞的代表模型，常用于鉴定类似NGF的小分子。由于其显著的生物活性、独特的结构特征以及天然来源中的有限产量，petrosiols成为合成研究的理想靶点。[8, 9, 10]
近年来，我们的团队对petrosiols及其衍生物进行了系列的全合成和构效关系（SAR）研究，重点评估了它们的细胞分化活性和NF-E2相关因子2（Nrf2）活性。[9, 10, 11] 作为我们对基于手性池的生物活性天然产物合成和生物学评估研究的一部分，我们最近使用易获得的碳水化合物作为手性模板，通过10-13个线性步骤成功完成了petrosiols家族及其类似物的全合成。[9, 10] 这种成本效益高的合成策略使得大规模制备成为可能，并显著促进了对其在指导神经元前体细胞分化中作用机制的研究。合成的petrosiols被用于研究其对神经元前体PC12细胞的分化作用。根据生物学研究结果，petrosiols B、D和E能够通过增强细胞核内的Nrf2活性来诱导神经元前体PC12细胞的分化。[10] 我们的研究还发现，petrosiol E在促进神经元前体分化的同时，还能保护它们免受砷诱导的氧化应激。这些结果表明，petrosiol E可能成为预防和治疗帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等NDs的先导化合物。[11] 从petrosiols家族中发现新的治疗药物和靶点具有巨大潜力，这促使我们设计了一种模块化的、注重多样性的合成方法，以便扩展天然化合物库。如方案1所示，我们使用易获得的廉价D-木糖作为手性模板，设计了三组petrosiol E衍生物（6-23），包括改变疏水性烷基链的长度和官能团以及末端丙炔醇亚单位的修饰。此外，还设计了氟化类似物、N-取代类似物和二聚化化合物，以改善天然产物的代谢特性。
