铁是众多生理过程所必需的，包括氧转运、能量代谢与免疫功能。本研究评估了三种结合血红素与非血红素铁的铁制剂的疗效与安全性，并将其与现有市场产品及原始铁形式进行比较。所测试的制剂为GlobiFer® Forte，一种含18 mg元素铁的血红素与非血红素铁组合（以下简称营养保健品1）；GlobiFer®，一种含14 mg元素铁的血红素与非血红素铁组合（以下简称营养保健品2）；以及双倍剂量的营养保健品2。使用体外三维肠道屏障模型，所有三种制剂均显著增加了紧密连接蛋白表达与TEER值，表明其维持了屏障完整性。铁吸收分析显示，所有三种铁制剂的吸收率均高于对照组。营养保健品1显示出最高的吸收率，与DMT1（主要非血红素铁转运蛋白）及HCP-1（主要顶膜血红素转运蛋白）等铁转运蛋白表达增加相关。所有三种新制剂均提高了铁蛋白（ferritin）与铁调素（ferroportin）水平，分别为系统性铁储存与调控的标志物。基于百分比，营养保健品1被证明是最有效的。总体而言，联合血红素与非血红素铁改善了肠道吸收并支持铁代谢，其中营养保健品1在疗效与安全性方面最具前景。这些结果支持开发优化的双源铁补充剂，以提高生物利用度并维持肠道屏障完整性，这是临床使用中获得更好疗效与耐受性的前提。
研究背景方面，铁缺乏与贫血是全球最常见的营养缺乏症，影响约30%的人口，尤其在儿童、女性与成年男性中与社会经济状况及健康条件相关。饮食中铁在量与质上的不足常导致贫血，即机体红细胞无法满足生理需求的状态。铁对人体生长尤为关键，影响大脑发育、髓鞘形成、单胺类神经递质作用及神经元与胶质细胞的能量代谢。缺铁可引起气短、乏力、心悸、心动过速与心绞痛等表现，而低血容量缺氧可进一步导致腹痛、恶心、体重减轻、肠血流异常与动力障碍。世界卫生组织定义男性血红蛋白浓度低于130 g/L、非妊娠女性低于120 g/L、妊娠女性低于110 g/L为贫血；缺铁则表现为血浆铁蛋白低于12 μg/L、血清铁蛋白低于15 μg/L及转铁蛋白饱和度低于10%。缺铁若未治疗可发展为贫血，而过高铁暴露则可导致铁蓄积与毒性，引起氧化应激与线粒体损伤，进而引发β细胞功能障碍与心肌细胞氧化损伤等严重疾病。机体铁水平主要由膳食摄入、肠道吸收与铁再循环调控。膳食铁分为血红素铁与非血红素铁：血红素铁主要存在于动物性食品中，吸收率高；非血红素铁多见于植物性食物，受植酸、草酸、多酚与鞣酸等抑制而吸收较低，但抗坏血酸、柠檬酸与胃酸可促进其吸收。健康饮食每日应提供5–15 mg元素铁与1–5 mg血红素铁，其中仅1–2 mg被肠道吸收。在人体中，空肠上段通过膜结合铁结合糖蛋白介导的主动载体机制促进铁摄取，因铁缺乏主动排泄系统，肠道吸收在铁稳态中起主要作用。非血红素铁Fe3+ 需在刷状缘被还原为Fe2+ 后由二价金属转运蛋白1（DMT1）摄取；血红素铁则由血红素载体蛋白1（HCP-1）转运入肠上皮细胞，经血红素氧合酶催化释放Fe2+ 。细胞内铁经膜铁转运蛋白（ferroportin）跨越基底外侧膜进入门静脉循环，在血浆中被转铁蛋白（transferrin）结合并运至靶细胞。铁稳态在系统水平受hepcidin/ferroportin轴调控；缺铁、缺氧与红细胞生成扩张可降低hepcidin表达，同时减少ferroportin翻译以限制铁输出，并升高转铁蛋白水平以提高运输效率。世界卫生组织建议通过膳食多样化、食物强化与补充微量营养素应对缺铁，传统一线治疗为每日100–200 mg铁盐，但实际吸收量低，且未吸收铁在肠腔产生活性氧导致组织损伤与胃肠道副作用。血红素铁补充因生物利用度高而成为有前景的策略，其以完整金属卟啉形式经HCP-1与内吞过程吸收，较少受膳食抑制剂与胃肠条件影响，临床研究显示其在血红蛋白再生与铁状态改善上优于无机铁制剂。基于此，研究人员假设不同剂量血红素与非血红素铁组合制剂可比单一非血红素铁制剂更好地改善铁吸收与代谢，旨在评估联合使用对铁蛋白水平的影响、确定更有效纠正缺铁的配方，并在体外比较不同配方的吸收率及对铁代谢的影响，与市场产品对照以评价血红素铁联合配方的潜在增效作用。该研究发表于《Biomedicines》。
为开展研究，研究人员采用的主要关键技术方法包括：制剂制备时将三种测试制剂（营养保健品1、营养保健品2及双倍剂量营养保健品2，由比利时Ceres Pharma提供）与对照商业产品（蔗糖体铁制剂、硫酸亚铁、双甘氨酸亚铁等）归一化至1 mg/mL；使用人结肠腺癌来源Caco-2细胞系，在Transwell®系统中培养21天以建立体外三维肠道屏障模型，并通过跨上皮电阻（TEER）确认屏障成熟（≥400 Ω·cm2 ）；进行体外预消化模拟胃相（pH 2，胃蛋白酶质量比1:20 w/w）；通过TEER与紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）ELISA评估屏障完整性；采用荧光示踪与铁定量试剂盒分析吸收动力学；通过ELISA与Western blot检测铁代谢相关蛋白DMT1、HCP-1、ferritin、ferroportin的表达；统计学采用单因素方差分析（one-way ANOVA）与Bonferroni事后检验、双尾Student t检验及双因素ANOVA与Dunnett事后检验，结果以均值±标准差表示，基于至少5次独立实验各三重平行。
研究结果部分，首先在Examination of Intestinal Effects Using Intestinal Barrier Model to Investigate Integrity and Absorption中，研究人员通过测量1至6小时处理的TEER值与6小时末紧密连接蛋白水平评估肠道屏障完整性。结果显示所有制剂均较对照组提升TEER值与occludin、claudin-1、ZO-1表达（p < 0.05），其中三种含血红素铁配方（营养保健品1、营养保健品2及双倍剂量营养保健品2）效应更显著（p < 0.05）。营养保健品2与双倍剂量在TEER峰值（4小时）上略优，而营养保健品1在claudin-1与ZO-1提升幅度最大，营养保健品2与双倍剂量在occludin上提升更明显。吸收分析显示所有制剂吸收率高于对照，三种含血红素铁配方吸收谱最优，营养保健品1最高且在3–4小时达约83%平台期，其后仅轻微下降；其余制剂在4小时达峰后下降。营养保健品1在4小时吸收较营养保健品2高12%、较双倍剂量高5%、较商业产品1高2.4倍、较商业产品2高1.4倍、较商业产品3高2.8倍、较硫酸亚铁高1.2倍、较双甘氨酸亚铁高2倍。
在铁代谢机制分析中，所有制剂均提高DMT1水平（p < 0.05），三种含血红素铁配方提升更显著，营养保健品1最高（较商业产品1高约38%、较商业产品2高43%、较商业产品3高97%、较硫酸亚铁高25%、较双甘氨酸亚铁高53%，p < 0.05）。Western blot显示仅三种含血红素铁配方显著上调HCP-1表达，证实血红素铁经HCP-1途径内化。Ferritin水平在所有制剂中均升高（p < 0.0001），三种含血红素铁配方效应更强，营养保健品1提升最显著（较营养保健品2高约35%、较双倍剂量高26%、较商业产品1高1.3倍、较商业产品2高1.2倍、较商业产品3高2.2倍、较硫酸亚铁高1.3倍、较双甘氨酸亚铁高1.7倍，p < 0.05）。Ferroportin水平在所有刺激下均升高（p < 0.0001），三种含血红素铁配方提升更优，营养制品1最有效（较营养保健品2高约22%、较双倍剂量高11%、较商业产品1高1.6倍、较商业产品2高1.1倍、较商业产品3高1.7倍、较硫酸亚铁高99%、较双甘氨酸亚铁高1.6倍，p < 0.05）。综上，三种含血红素铁配方均正向调控肠细胞铁转运与储存相关蛋白。
讨论部分总结：铁对线粒体与细胞呼吸、氧运动与储存、细胞发育及免疫功能至关重要，低铁水平关联多种健康问题。口服铁剂常以亚铁或三价铁形式提供，但正常仅约10%肠道铁被吸收，补足需时较长。血红素铁存在于血红蛋白与肌红蛋白的原卟啉IX环中，吸收优于非血红素铁。本研究显示所有制剂均提升TEER与紧密连接蛋白，但含血红素铁三种配方效应尤为突出，表明血红素与非血红素铁联合更能维持与增强肠道完整性及安全性。肠道是铁吸收主要部位且易受过载影响，屏障完整对防御与营养吸收关键。吸收实验显示营养保健品显著提升血红素铁可用性，联合补充使吸收水平约为无血红素产品的两倍，其中营养保健品1最高，这与血红素铁本身高生物利用度及其通过“肉因子”效应促进非血红素铁吸收有关。细胞水平机制上，所有制剂提升DMT1（非血红素铁转运蛋白），而仅含血红素铁配方提升HCP-1（质子偶联叶酸转运蛋白兼血红素转运蛋白），证实双途径内化。缺铁患者铁蛋白（细胞内铁储存蛋白）浓度低，其为诊断标准；血红素铁高效吸收与降解后不稳定铁增加可促进铁蛋白合成与储存，营养保健品1对铁蛋白提升最大。Ferroportin（基底膜铁输出转运蛋白）在所有制剂中均上调，营养保健品1效应最强。综上，三种含血红素铁配方均增强紧密连接蛋白表达、提升TEER，维护并促进肠道上皮屏障功能与完整性，联合补充有益于肠细胞铁吸收与代谢。
结论部分翻译：总之，本项体外研究表明，含血红素与非血红素铁的制剂可主动增强肠道铁吸收，提示此类组合在新膳食补充方案中的巨大潜力。这些组合维持并加强了肠道屏障完整性，可转化为临床中产品耐受性的提升。此外，通过DMT-1、HCP-1、铁蛋白与铁调素等重要铁代谢指标探讨了铁吸收机制。相较其他所有受试化合物，营养保健品1、营养保健品2及双倍剂量营养保健品2总体表现更优。因此，根据这些体外数据，血红素与非血红素铁的组合作为增强铁吸收的补充选项具有前景。然而，为验证所述体外数据，仍需体内研究。
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