在神经系统中，星形胶质细胞以往常被视为神经元的 “辅助角色”，但越来越多研究表明，它在疼痛调制等过程中发挥着关键作用。尤其是在 TNP 的研究中，虽然已知星形胶质细胞与疼痛相关，但它如何通过调节腹外侧眶额叶皮质（ventrolateral orbitofrontal cortex，vlOFC）的活动来影响降阶三叉神经痛通路，却一直是个未解之谜。韩国科学技术研究院的研究人员敏锐地捕捉到这一空白，开展了一项极具意义的研究，相关成果发表于J Headache Pain期刊。

研究人员为解开这一谜题，运用了多种先进技术。其中，光遗传学技术成为关键手段，它能借助特定的病毒载体，精准调控星形胶质细胞的活动。此外，还通过行为学测试评估大鼠的疼痛行为和焦虑状态，利用电生理学记录技术记录神经元的电活动，以及采用免疫组织化学染色技术观察相关蛋白的表达情况 。

研究人员首先建立了慢性眶下神经缩窄损伤（chronic constriction injury of the infraorbital nerve，CCI-ION）大鼠模型来模拟 TNP 症状，并设置了假手术组和正常对照组。实验选用 44 只 8 周龄雌性 Sprague Dawley 大鼠，将其分为多个小组，分别进行不同处理。

在行为学测试方面，对大鼠进行电子 von Frey 测试、冷痛觉过敏测试和高架十字迷宫测试。结果显示，CCI-ION 手术后，TNP 组大鼠出现持续的机械性超敏反应、增强的伤害性反应和焦虑样症状，而假手术组和正常对照组变化不明显，这表明成功建立了 TNP 模型。同时，免疫荧光染色（IFC）分析发现，TNP 组大鼠的三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）中神经元激活标记物 c-Fos 表达增加，且与 NeuN 共定位，这意味着 TG 活动增强，可能参与了 TNP 感觉通路的调节；并且，TNP 组大鼠 vlOFC 中胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达显著上调，表明星形胶质细胞被激活，这与之前研究中三叉神经损伤后星形胶质细胞激活和行为性痛觉过敏相关的结论相符。

为深入探究 vlOFC 中星形胶质细胞活动对 TNP 的影响，研究人员采用携带不同基因的腺相关病毒（AAVs）进行实验。结果发现，抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动可缓解 TNP 行为反应。具体表现为，在光刺激开启条件下，TNP-NpHR 组大鼠在 EVF 测试中机械阈值升高，冷痛觉过敏测试中 CHT 评分降低，在高架十字迷宫测试中开放臂停留时间和进入次数增加，而其他组在光刺激下行为学评分无明显变化。这表明抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动具有显著的抗伤害感受作用。

在探究星形胶质细胞对降阶疼痛通路的调节作用时，研究人员进行了体内单细胞胞外记录。结果显示，CCI-ION 手术后，TNP 组大鼠 vlPAG 神经元的平均放电率和爆发放电活动显著降低；而抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动后，vlPAG 神经元活动显著恢复，同时 vlOFC 和 vlPAG 中谷氨酸能神经元表达增加。这表明抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动可通过增强 vlOFC-vlPAG 谷氨酸能信号传导，促进降阶疼痛调制。

研究人员还记录了 VPM 丘脑的神经活动，以探究 vlOFC 星形胶质细胞活动对脊髓丘脑伤害性处理的影响。结果发现，TNP 组大鼠 VPM 丘脑的紧张性放电和爆发放电率显著高于假手术组；抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动后，VPM 神经元活动显著降低，c-Fos 表达也减少，这表明 vlOFC 星形胶质细胞抑制减轻了 VPM 丘脑的过度活动。

此外，研究人员检测了 P2X₃和 Iba-1 的表达。结果显示，抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动后，TNP-NpHR 组大鼠 vlOFC 中 P2X₃和 Iba-1 的表达显著降低，这表明抑制星形胶质细胞活动可减轻伤害性输入和神经炎症。

综合来看，本研究表明抑制 vlOFC 星形胶质细胞活动可通过调节谷氨酸能信号传导、激活 vlOFC-vlPAG 通路，改善降阶疼痛调制，减轻 VPM 丘脑过度活动，缓解 TNP 相关行为症状。这一研究揭示了星形胶质细胞在 TNP 中的重要作用，为 TNP 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。不过，研究也存在一些局限性，如仅选用了雌性大鼠，且未研究术后使用镇痛药对实验结果的影响等。未来研究可进一步拓展，探索长期抑制 vlOFC 星形胶质细胞的疗效，以及对 TNP 认知和情感维度的影响，有望开发出更全面、更有效的 TNP 治疗方法。