抑郁症，这个隐匿在现代生活阴影中的 “心灵杀手”，正以惊人的速度蔓延。据世界卫生组织数据，全球约有 3.5 亿人饱受抑郁症折磨，它不仅严重影响患者的生活质量，还可能引发一系列生理和心理问题，甚至危及生命。目前，常规治疗手段虽对部分患者有效，但仍有三分之一的患者深陷治疗抵抗性抑郁症（TRD）的泥沼，苦苦挣扎却难以看到曙光。
在这样的困境下，深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）技术的出现，为 TRD 患者带来了新的希望。尤其是针对中脑边缘束（medial forebrain bundle，mfb，在人类研究中简称 MFB，啮齿动物研究中简称 mfb）的 DBS，已在临床和实验中展现出令人瞩目的抗抑郁效果。然而，这背后的具体机制却如同迷雾，让科研人员们难以捉摸。为了揭开这层神秘的面纱，来自德国弗莱堡大学医学中心立体定向与功能神经外科实验室等机构的研究人员 Zhuo Duan、Wen Zhao 等人开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法来深入探究这一问题。实验动物选用雌性 Long-Evens TH-cre 大鼠及其野生型同窝幼崽，根据基因型不同分为光遗传刺激组和 DBS 组。在实验操作中，通过病毒注射和立体定向手术，向特定脑区植入病毒或电极。利用光遗传刺激和 DBS 对实验动物进行刺激干预，之后运用免疫组化技术来验证植入位置是否准确，采用原位杂交技术检测特定基因的表达情况，并通过成像采集和量化对结果进行分析，最后借助统计分析来判断实验结果的显著性。
下面来看具体的研究结果。
- GABA 能系统改变：研究人员通过评估 GABAA 或 GAD1 基因表达变化来探究 mfb DBS 对 GABA 能系统的影响。结果发现，在接受 DBS 后，内侧前额叶皮质（mPFC）、外侧缰核（LHb）、背侧纹状体（DStr）和伏隔核（NAc）等与抑郁症神经回路相关的关键区域中，GABAA 和 GAD1 的表达出现显著变化。与假刺激组相比，30Hz/5ms 的 mfb DBS 以及 130Hz/100µs 的临床参数刺激，都能使这些区域的相关免疫反应阳性细胞数量明显增加。而且，单侧刺激产生了双侧效应，这意味着刺激的影响并非局限于单侧脑区123。
- 多巴胺能输出反应：以 DAT 基因作为中脑多巴胺能神经元的标记，研究不同刺激对其表达的影响。结果显示，在不同实验条件下，DAT 基因表达均未出现显著上调或下调。无论是在腹侧被盖区（VTA）还是黑质（SN），与假刺激相比，各刺激组的 DAT 表达都没有明显差异。并且，单侧刺激在双侧产生的效应相似，这表明 mfb DBS 对多巴胺能系统的影响较为均衡45。
- 谷氨酸能改变：以 Vglut2 基因标记谷氨酸能神经元，观察 mfb DBS 对其在奖励中心（VTA）和反奖励中心（LHb）表达的影响。结果发现，在任何刺激参数下，光遗传刺激组和 DBS 组的 VTA 和 LHb 中，免疫反应阳性神经元数量均无显著差异。这说明在该实验条件下，mfb DBS 和光遗传刺激对这些区域的谷氨酸能神经元没有明显影响67。
综合研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。研究表明，无论是低频还是高频、急性单次还是慢性重复的 mfb DBS，都能激活与 GABA 能传递相关的生物标志物基因表达，但这种增加是暂时的，且没有预期的慢性效应明显。这一发现突出了 GABA 能标记物在调节 mfb DBS 抗抑郁作用中的关键作用，提示通过调节 GABA 能信号通路实现的网络去抑制，可能是临床 mfb DBS 抗抑郁治疗的关键机制。另一方面，选择性光遗传刺激中脑多巴胺能通路虽然能导致伏隔核多巴胺释放，但并未激活所检测的生物标志物，这表明神经递质的释放和生物标志物的表达变化可能是相互独立的过程。此外，单侧 mfb DBS 对基因表达产生双侧影响，这一现象为临床研究提供了新的思考方向，未来的临床研究或许可以在刺激方案上进行更多探索。不过，该研究也存在一定局限性，如实验设计无法单独分离脉冲宽度或频率的独立作用，对生物标志物表达变化的评估样本量有限，生物标志物的选择具有一定主观性等。未来的研究需要纳入抑郁症的啮齿动物模型，扩大对相关生物标志物的检测范围，并评估生理和行为学指标，以进一步深入探究 mfb DBS 的抗抑郁机制，为临床治疗提供更坚实的理论基础和更有效的治疗方案。
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