心脏 - 脑 - 脾轴调控高血压心脏重塑：新发现与重大意义

时间：2025年3月3日

来源：Immunity

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为探究高血压性心脏病（HTN-HD）进展机制，研究人员发现心脏 - 脑 - 脾轴可调节心脏重塑，对防治心衰意义重大。

高血压性心脏病研究新突破：心脏 - 脑 - 脾轴的关键作用

在心血管疾病的庞大版图中，高血压性心脏病（Hypertensive heart disease，HTN-HD）犹如一颗 “定时炸弹”，严重威胁着人们的健康。它是高血压引发的重要并发症，会逐渐发展为心力衰竭（Heart failure，HF），大大增加患者的死亡风险。尽管医学在不断进步，但目前对于 HTN-HD 发展为 HF 的具体机制仍未完全明晰，这就像在黑暗中摸索，找不到精准治疗的方向。而且，现有的治疗手段也难以有效阻止病情的恶化。正是在这样的困境下，来自多个研究机构的科研人员决心深入探索，为攻克这一难题寻找新的曙光。

此次研究由意大利 IRCCS Neuromed 的 Daniela Carnevale 等人主导，其研究成果发表在《Immunity》杂志上。该研究发现了一个全新的心脏 - 脑 - 脾轴，这一发现为理解 HTN-HD 的发病机制和治疗提供了全新的视角。

研究人员采用了多种先进的技术方法。在动物实验方面，使用小鼠作为实验对象，构建了压力超负荷模型，如通过手术进行横向主动脉缩窄（Transverse aortic constriction，TAC），模拟高血压对心脏造成的压力。同时，对小鼠进行各种处理，包括基因敲除、手术干预（如脾切除术、神经节切除术等），以此探究不同因素对心脏的影响。还利用超声成像技术监测心脏结构和功能的变化；运用流式细胞术分析心脏免疫细胞的变化情况。在人体研究方面，收集高血压患者和正常对照者的临床样本，检测循环中胎盘生长因子（Placental growth factor，PlGF）的含量，并对心肌组织进行分析，研究神经纤毛蛋白 1（Neuropilin - 1，NRP1）的表达情况。

下面来详细看看具体的研究结果：

压力过载诱导左心室适应性重塑和巨噬细胞扩张：通过对 TAC 处理后的小鼠研究发现，C57BL/6J 野生型小鼠早期出现适应性左心室肥厚，并且这种肥厚能维持一段时间。同时，压力过载还导致心脏中 CD45⁺白细胞、CD11b⁺CD64⁺细胞和 CD11b⁺CD64⁻巨噬细胞增多。进一步分析发现，不同类型的心脏巨噬细胞也有变化，如 Timd4⁺Ly6C^lo 常驻巨噬细胞（Resident macrophages，RMs）数量不变，Timd4⁻Ly6C^hi RMs 和 Timd4⁻Ly6C^hi 招募的巨噬细胞数量显著增加。
左心室与大脑背侧迷走神经复合体建立神经回路：研究人员利用逆行病毒追踪技术，发现左心室与大脑背侧迷走神经复合体之间存在直接连接。通过超声引导将 AAV2/retro - CAG - TdTomato 病毒注入左心室壁后，在结状神经节、孤束核（Nucleus of the solitary tract，NTS）、最后区（Area postrema，AP）和迷走神经背运动核（Dorsal motor nucleus of the vagus nerve，DMV）均检测到病毒标记的神经元。而且，TAC 处理 1 天后，小鼠 NTS 和 DMV 中 FOS 表达显著增加，表明这些结构在应对左心室压力过载时被早期招募。
压力过载招募迷走神经介导的脑 - 脾回路：研究发现，TAC 处理后 1 天，小鼠腹腔迷走神经活动（Celiac vagus nerve activity，CVNA）和脾交感神经活动（Splenic sympathetic nerve activity，SSNA）升高。通过腹腔神经节切除术（Celiac ganglionectomy，CGX）去除脾神经支配后，TAC 诱导的心脏巨噬细胞扩张和适应性肥厚重塑受到阻碍，这表明交感神经输入到脾脏对左心室适应 TAC 至关重要，而局部交感神经输入到心脏则是可有可无的。
脾脏保护免受 HTN - HD 发展：对脾切除小鼠的研究发现，脾脏在促进左心室巨噬细胞扩张和适应性重塑中具有不可或缺的作用。脾切除小鼠在 TAC 处理后出现心力衰竭，心脏巨噬细胞无法正常扩张。而利用 Nr4a1^−/−小鼠和 Ccr2^−/−小鼠研究发现，Ly6C^hi单核细胞通过 NR4a1 转化为巨噬细胞的途径对心脏巨噬细胞的扩张并无贡献，这意味着脾脏可能通过其他机制促进巨噬细胞扩张。
RMs 对心脏应激做出反应并增殖，对阻碍 HF 至关重要：缺乏 CX3CR1 的 Cx3cr1^−/−小鼠在 TAC 处理后无法建立适应性肥厚，心脏巨噬细胞扩张受损，尤其是 Timd4⁻Ly6C^lo亚群。这表明心脏 RMs 对左心室适应压力过载至关重要。此外，研究还发现压力过载可诱导心脏 RMs 局部增殖，促进左心室适应血流动力学过载。
SNS 介导的 PlGF 释放连接脾脏与压力过载的心脏：研究表明，TAC 可诱导脾脏中 PlGF 快速分泌，其在循环中的含量也相应增加。缺乏 PlGF 的小鼠在 TAC 处理后，心脏巨噬细胞无法扩张，且易发展为心力衰竭。通过脾移植实验和重组 PlGF（rPlGF）治疗实验进一步证实，脾脏来源的 PlGF 对心脏具有保护作用，可促进心脏 RMs 增殖和适应性心脏重塑。
NRP1 识别在高血压应激期间对适应性肥厚至关重要的心脏巨噬细胞：通过对单细胞 RNA 测序数据的分析和实验验证发现，NRP1 在心脏 RMs 上表达，且 TAC 处理后其表达显著增加。NRP1 髓系特异性缺陷小鼠和 RMs 中缺乏 NRP1 的小鼠在 TAC 处理后，心脏适应性肥厚受损，心脏巨噬细胞增殖受影响。此外，研究还发现 PlGF - NRP1 信号通路可调节心脏中胰岛素样生长因子 - 1（Insulin - like growth factor - 1，IGF - 1）的产生，影响心脏纤维化，进而影响心脏功能。
PlGF 与高血压相关，NRP1⁺ RMs 在人类 HF 中保守存在：对高血压患者的研究发现，循环中 PlGF 含量与心脏肥厚性重塑相关，且在 HF 患者的心肌组织中，NRP1 主要在心脏 CD68⁺CCR2⁻ RMs 上表达。这表明 PlGF - NRP1 途径在人类 HTN - HD 中是保守的。

综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了心脏 - 脑 - 脾轴在高血压性心脏病发展过程中的重要作用。这一发现不仅让我们对 HTN - HD 的发病机制有了更深入的理解，也为未来开发针对 HTN - HD 和 HF 的新型治疗策略提供了潜在的靶点。循环中的 PlGF 有可能成为 HTN - HD 的生物标志物，而针对 PlGF - NRP1 途径的干预措施或许能为改善患者预后带来新的希望。不过，该研究也存在一些局限性，如压力过载信号从左心室传递到神经系统的具体方式、脾脏中产生 PlGF 的细胞类型以及 PlGF 在心脏 NRP1⁺ RMs 中的细胞内作用机制等仍有待进一步研究。但无论如何，这项研究为心血管疾病领域的研究开辟了新的道路，相信在未来会有更多深入的研究基于此展开，为攻克高血压性心脏病带来新的契机。