综述：二氯乙酸治疗中风的多面探索：机制、疗效与挑战

时间：2025年3月4日

来源：European Journal of Medical Research

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为解决缺血性中风治疗难题，研究人员探究二氯乙酸（DCA）对中风的作用，发现其对缺血性中风有效，有重要意义。

中风，作为一种严重威胁人类健康的疾病，如同隐藏在暗处的 “杀手”，悄无声息地给患者及其家庭带来沉重的负担。它具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点，在全球疾病负担排名中位居第二。其中，缺血性中风（IS）最为常见，占比超过 80%。目前，针对缺血性中风的有效治疗手段十分有限，唯一获批的药物重组组织型纤溶酶原激活剂，由于严格的适应症限制、治疗时间窗窄以及严重的不良反应，导致其临床应用率不高。在这样的背景下，开发新的有效药物迫在眉睫。

为了攻克这一难题，长春中医药大学附属医院脑病科、吉林大学公共卫生学院等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于二氯乙酸（Dichloroacetate，DCA），探究其在中风治疗中的作用。相关研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为中风的治疗带来了新的希望。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了大鼠、沙鼠、猕猴等多种动物构建缺血性中风和出血性中风模型，通过对这些模型的观察和检测，来研究 DCA 的治疗效果。在细胞实验中，使用 UC-11MG 细胞等进行体外研究，进一步探究 DCA 作用的分子机制。同时，对实验动物和细胞的相关指标，如蛋白表达水平、酶活性、代谢产物含量等进行检测分析，从而深入了解 DCA 在中风治疗中的作用机制。

研究结果主要从以下几个方面展开：

DCA 对缺血性中风能量代谢的影响：缺血性中风发生后，大脑的能量代谢受到严重干扰，有氧氧化受阻，无氧糖酵解成为主要供能方式，这虽然能暂时维持大脑功能，但会导致乳酸堆积和酸中毒，进而损伤神经元。研究发现，DCA 可以抑制丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）的表达，减少丙酮酸脱氢酶（PDH）的磷酸化，从而提高 PDH 和丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）的活性。这一系列变化促进了丙酮酸进入三羧酸循环（TCA cycle），增加了乙酰辅酶 A（AcCoA）的生成，减少了丙酮酸和乳酸的积累，提升了细胞内的 ATP 水平，改善了大脑的能量代谢。
DCA 的抗氧化应激作用：缺血性中风会引发氧化应激反应，导致大量活性氧（ROS）和活性氮（RNS）生成，这些物质会损伤神经元。研究表明，DCA 可能通过上调核呼吸因子 2（Nrf2）和血红素加氧酶 - 1（HO - 1）的表达发挥抗氧化作用。在实验中，使用 DCA 治疗后，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平上升，丙二醛（MDA）水平下降，这表明 DCA 能够减轻氧化应激损伤，保护神经元。
DCA 对炎症反应的抑制作用：中风后的炎症反应是导致脑组织损伤的重要因素。缺血性中风发生后，小胶质细胞激活，引发炎症反应，大量炎症介质释放，如基质金属蛋白酶 9（MMP9）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等，这些介质会破坏血脑屏障（BBB），加重脑水肿。DCA 治疗可以逆转这些指标的变化，降低炎症介质水平，同时提高抗炎因子如甘露糖受体（CD206）和白细胞介素 - 10（IL - 10）的表达，抑制炎症反应，保护脑组织。
DCA 对血脑屏障的保护作用：血脑屏障是保护大脑免受有害物质侵害的重要屏障，中风会破坏其完整性。研究显示，DCA 治疗能够减少脑水肿体积，提高血脑屏障的完整性。这是因为 DCA 可以上调紧密连接蛋白 ZO - 1、Occludin 等的表达，同时降低 MMP9 等破坏血脑屏障的因子的表达，还能调节 Rho 相关蛋白激酶（ROCK）和肌球蛋白磷酸酶靶亚基 1（MYPT1）等信号通路，从而保护血脑屏障。
DCA 对神经细胞凋亡的抑制作用：神经细胞凋亡是缺血性中风后的一个重要病理过程。研究发现，DCA 处理后的神经细胞凋亡数量减少，P38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、C - Jun 氨基末端激酶（JNK）、凋亡诱导因子（AIF）和半胱天冬酶 3（Caspase 3）等促凋亡因子的水平下降，而 Nrf2 和 HO - 1 的表达增加。这表明 DCA 可以通过抑制多条凋亡信号通路，减少神经细胞凋亡，保护神经功能。
DCA 对髓鞘和血管生成的促进作用：DCA 对髓鞘具有保护作用，能够改善缺血性中风后髓鞘的异常结构。同时，DCA 还能促进血管生成，通过上调一氧化氮（NO）、蛋白激酶 B（AKT）、Nrf2、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和糖原合成酶激酶 3β（GSK - 3β）等因子的表达，增加缺血区域的血液供应，促进神经功能的恢复。
DCA 对缺血性中风危险因素的影响：糖尿病、高血压、高血脂和房颤等是缺血性中风的重要危险因素。研究表明，DCA 可以降低血糖、血脂水平，减轻高血压症状，对房颤也有一定的治疗作用。例如，DCA 通过抑制糖异生降低血糖，通过调节相关信号通路降低血脂，通过抑制 PDK4 等机制减轻高血压，这些作用有助于降低缺血性中风的发病风险。

研究结论和讨论部分指出，目前的动物和细胞实验表明，DCA 是一种极具潜力的缺血性中风治疗药物，它具有多种药理活性，能够从多个方面保护脑组织，改善缺血性中风的预后。然而，该研究也存在一些不足之处，如缺乏荟萃分析，对药物的最佳剂量和神经毒性在临床实践中的数据仍然不足。因此，还需要进一步开展临床前和临床研究，以充分验证 DCA 的疗效和安全性。同时，DCA 在治疗出血性中风时可能会加重病情，其机制可能与促进能量代谢、抑制自噬有关，这也需要进一步深入研究。

总体而言，这项关于 DCA 治疗中风的研究为中风的治疗开辟了新的方向，尽管还面临一些挑战，但 DCA 的潜在治疗价值为未来中风治疗药物的研发提供了重要的参考，有望为广大中风患者带来新的希望。