临床数据显示，发生转移的肝癌患者 5 年总生存率不到 12% 。这是因为一旦癌细胞转移，手术切除变得困难，而且对化疗、靶向治疗等也容易产生耐药性。近年来，越来越多的研究发现，癌症细胞的代谢异常与癌症的发生、发展密切相关。其中，脂质代谢异常在肝癌中尤为突出，毕竟肝脏是人体脂质储存和代谢的核心器官。异常的脂质代谢不仅能为癌细胞的存活、增殖和转移提供丰富的营养，还参与细胞信号传导和细胞结构的形成。然而，脂质代谢异常促进肝癌发展的具体机制却像一团迷雾，尚未完全明晰。

为了揭开这团迷雾，找到治疗肝癌的新方法，中山大学孙逸仙纪念医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Cancer》杂志上，为肝癌的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种先进的技术方法来开展研究。首先，他们收集了 124 例肝癌患者的肿瘤样本，包括手术切除的肿瘤组织、癌旁组织以及部分患者的术后肺转移肿瘤组织。这些样本为后续研究提供了宝贵的 “素材”。接着，通过高通量蛋白质组学技术，分析了原发性和肺转移肿瘤的蛋白质表达谱；利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据分析了肝癌患者细胞中基因的表达情况；还借助在线数据库，如 TCGA 数据库，探究 ACSL3 表达与患者生存结局的关联。此外，细胞实验和动物实验也不可或缺，通过在细胞系和小鼠模型中对 ACSL3 进行沉默或过表达操作，研究其对肝癌细胞生物学行为的影响。

研究人员通过分析蛋白质组学数据，发现酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 3（ACSL3）在肝癌转移肿瘤组织中异常上调。进一步分析 scRNA-seq 数据和 TCGA 数据库发现，ACSL3 主要在肝癌细胞中表达，高表达的 ACSL3 与活跃的脂质代谢、肝癌细胞的增殖和转移能力密切相关。而且，高 ACSL3 表达的肝癌患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）较差，复发 - free period（RFP）也较短。这表明 ACSL3 与肝癌的进展和不良预后紧密相连。

在验证了 ACSL3 在肝癌患者中的临床意义后，研究人员在细胞和动物水平探究其对肝癌细胞生物学行为的影响。在体外实验中，选择高表达 ACSL3 的 MHCC-97H 细胞和 Huh7 细胞，利用 siRNA 沉默 ACSL3 表达，结果发现细胞的增殖、克隆形成、侵袭、迁移和抗失巢凋亡能力均显著受损。对于低表达 ACSL3 的 HepG2 细胞，过表达 ACSL3 则促进了细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭。在体内实验中，将稳定沉默 ACSL3 的 MHCC-97H 细胞注射到小鼠体内，发现小鼠体内的肿瘤生长和转移明显受到抑制。这一系列实验表明，高 ACSL3 表达能够促进肝癌的生长和转移。

为了探究 ACSL3 促进肝癌生长和转移的机制，研究人员对 ACSL3 沉默前后的细胞进行转录组分析。结果显示，相关差异表达基因（DEGs）主要富集在 PPAR 和代谢相关信号通路。进一步研究发现，ACSL3 通过促进 1 - 棕榈酰 - 2 - 油酰 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸胆碱（POPC）的合成，激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）通路，增强下游脂质代谢相关基因的转录，从而促进脂质的分解代谢和合成代谢，为肝癌细胞的生长和转移提供能量和物质基础。

鉴于 ACSL3 在促进肝癌发展中的重要作用，抑制其表达成为潜在的治疗策略。研究人员构建了一种内体 pH 响应性纳米颗粒（NP）平台，用于系统性递送 ACSL3 siRNA（siACSL3）。实验表明，该纳米平台能够有效将 siACSL3 递送至细胞内，显著下调 ACSL3 表达，抑制肝癌细胞的增殖、克隆形成、迁移、侵袭和抗失巢凋亡能力。

在体外实验取得良好效果后，研究人员在体内进一步验证纳米颗粒的作用。药代动力学研究显示，纳米颗粒能够延长 siACSL3 在血液中的循环时间，使其在肿瘤组织中大量积累，有效沉默肿瘤组织中的 ACSL3 表达。在肝癌原位肿瘤小鼠模型和患者来源的异种移植（PDX）肿瘤小鼠模型中，纳米颗粒介导的 ACSL3 沉默显著抑制了肿瘤的生长和转移，延长了小鼠的生存期，且未引起明显的体内毒性。

研究人员通过一系列实验揭示了 ACSL3 在促进肝癌生长和转移中的重要作用及其分子机制。ACSL3 可通过促进 POPC 合成激活 PPARα 通路，加速脂质代谢，进而推动肝癌的发展。同时，他们构建的内体 pH 响应性纳米颗粒平台能够有效沉默 ACSL3 表达，抑制肝癌的生长和转移，为肝癌的治疗提供了一种新的潜在策略。不过，从临床应用的角度来看，虽然纳米颗粒介导的 siACSL3 递送在抑制肝癌生长和转移方面展现出巨大潜力，但仍需进一步评估其长期体内毒性。未来，有望通过更深入的研究，将这一成果转化为临床实践，为肝癌患者带来新的生机。