在癌症治疗的战场上，化疗耐药一直是困扰医生和患者的难题。应激颗粒（SG）作为细胞质中由核糖核蛋白（RNP）和 mRNA 组成的非膜性细胞质焦点，与化疗耐药紧密相关。它能通过隔离促死亡信号相关的 mRNA 或蛋白质，增强癌细胞的耐药性，还与细胞静止有关。同时，抑制翻译起始触发 SG 形成，可节省细胞能量，促进细胞在基因毒性应激下存活。然而，目前对于 SG 在癌症中的调控机制知之甚少，也缺乏利用 SG 抑制来提高癌症治疗效果的策略。
肿瘤抑制基因 p53 是人类癌症中突变频率最高的基因之一，其中大部分是错义突变。这些错义突变不仅使野生型 p53（wtp53）功能丧失，还赋予其致癌的功能获得（GOF）活性，通常会增强恶性进展和耐药性。临床上，p53 突变与癌症恶性程度、转移和治疗耐药相关。但直接靶向 mutp53 困难重重，因此寻找其相关的脆弱性靶点成为新的研究方向。
来自美国堪萨斯城儿童慈善研究所以及其他机构的研究人员，针对上述问题展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症治疗带来了新的曙光。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：一是利用 cBioPortal for Cancer Genomics 分析 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据集，探究 p53 突变状态与患者生存的关系；二是通过细胞实验，如敲低或过表达 p53 基因，用不同化疗药物处理细胞，进行 Annexin V/PI 染色、流式细胞术、免疫荧光、菌落形成实验等，检测细胞凋亡、SG 形成等指标；三是构建肿瘤异种移植模型，在小鼠体内验证 mutp53 对 SOR 敏感性的影响；四是运用蛋白质免疫印迹（WB）、免疫共沉淀（co - IP）、邻近连接测定（PLA）等技术，研究蛋白质之间的相互作用 。
研究结果如下：
- p53 突变在肝癌中对索拉非尼敏感性的潜在益处：分析 TCGA 数据集发现，与 p53null的肝癌患者相比，携带错义 mutp53 的肝癌患者总生存期更好。细胞实验表明，mutp53 能与 SOR 协同促进肝癌细胞的细胞毒性，增强肝癌细胞对 SOR 和长春新碱（VCR）的敏感性，这或许能解释 mutp53 阳性肝癌患者预后更好的原因。
- Mutp53 增强肝癌和其他类型癌细胞对 ER 应激的敏感性：在骨肉瘤细胞等多种癌细胞中发现，mutp53 能促进内质网应激（ER stress）介导的细胞凋亡。用 ER 应激诱导剂毒胡萝卜素（TG）处理细胞后，mutp53 表达的细胞凋亡增加，集落形成减少。
- Mutp53 抑制 SG 形成，而 wtp53 无此作用：研究发现 mutp53 能抑制 ER 应激介导的 SG 形成。敲低 mutp53 会增加 SG 阳性细胞数量，而过表达 mutp53 则抑制 SG 形成，且 mutp53 的细胞质部分在抑制 SG 形成中起重要作用。
- Mutp53 与 PERK 结合抑制 SG 形成的机制：Mutp53 与 PERK 结合，阻止 PERK 与 eIF2α 相互作用，抑制 eIF2α 磷酸化，从而抑制 SG 形成。敲低 mutp53 会增加 eIF2α 磷酸化和 PERK - eIF2α 相互作用，PERK 抑制剂可减少 SG 形成。
- Mutp53 与 G3BP1 结合抑制 SG 形成的机制及作用：Mutp53 与 SG 核心蛋白 G3BP1 结合，抑制其寡聚化和 SG 形成，进而促进 ER 应激诱导的细胞凋亡。敲低 G3BP1 可减少因 mutp53 敲低导致的 SG 形成增加，并恢复细胞凋亡。
- Mutp53 寡聚化结构域的作用：Mutp53 的寡聚化结构域（OD）是与 G3BP1 相互作用、抑制 SG 形成和增强 ER 应激介导凋亡所必需的。OD 缺失的 mutp53 无法结合 G3BP1，也不能抑制 SG 形成和增强细胞对化疗药物的敏感性。
- Mutp53 对肝癌异种移植瘤的影响：在肝癌异种移植瘤模型中，mutp53 表达的肿瘤对 SOR 反应良好，且 SG 形成减少，细胞凋亡增加。临床数据分析显示，高 G3BP1 mRNA 表达与 p53null肝癌患者不良预后相关，而对 mutp53 肝癌患者影响不显著。
研究结论和讨论部分指出，mutp53 抑制 ER 应激介导的 SG 形成，这一独特的脆弱性为癌症治疗提供了新的方向。在 SG 形成能力强的细胞中，mutp53 抑制 SG 形成可能会促进细胞凋亡，抑制肿瘤发展。但在 SG 形成能力弱的细胞中，mutp53 的这种作用可能减弱。同时，细胞对 ER 应激的反应受多种因素影响，包括应激类型、持续时间、诱导剂类型以及细胞背景等。由于肝癌细胞系具有较高的 SG 形成潜力，携带 mutp53 的肝癌患者可能更适合接受 SOR 治疗，而其他 mutp53 表达且 SG 形成能力强的肿瘤也可能对 ER 应激诱导剂敏感，值得进一步研究。此外，该研究还强调了 SG 形成在决定细胞对 ER 应激反应中的重要性，为开发针对 mutp53 表达癌症的 ER 应激诱导药物提供了理论依据，有望加速相关药物的研发进程。
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