基于蛋白质组学和机器学习识别射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）新诊断生物标志物

时间：2025年4月9日

来源：Proteome Science

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为解决射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）缺乏有效早期诊断生物标志物的问题，研究人员开展了基于蛋白质组学和机器学习识别 HFpEF 潜在生物标志物的研究。结果发现 SERPINA3 可能是 HFpEF 的生物标志物，这有助于 HFpEF 的早期诊断和对发病机制的理解。

在心血管疾病的领域中，射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF）正逐渐成为一个棘手的难题。它影响着大约一半的心力衰竭患者，不仅导致了高发病率、高死亡率，还严重降低了患者的生活质量。更令人担忧的是，其患病率在不断上升，5 年死亡率高达 75%。目前，HFpEF 的诊断面临着巨大挑战，由于其症状与高血压、肥胖、糖尿病等其他疾病重叠，现有的诊断标准依赖于临床表现、超声心动图和利钠肽水平等，既不够特异也不够敏感，这使得寻找新的生物标志物迫在眉睫。

为了攻克这一难题，新疆医科大学第一附属医院的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Proteome Science》上，为 HFpEF 的诊断和治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种先进技术方法。首先，收集了 20 例新诊断的 HFpEF 患者和 20 例健康对照者的血浆样本，这些患者在年龄、性别、BMI 等方面匹配。接着，运用基于数据非依赖性采集（Data-independent Acquisition，DIA）模式的液相色谱 - 串联质谱（Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry，LC-MS/MS）技术进行蛋白质组分析。然后，通过设定差异表达蛋白（Differentially Expressed Proteins，DEPs）筛选标准，利用多种生物信息学分析和机器学习方法，如基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析、蛋白 - 蛋白相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络分析、LASSO 回归和 Boruta 算法等，对数据进行处理和分析。最后，使用酶联免疫吸附测定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）对选定蛋白的血浆水平进行验证。

研究结果如下：

患者基线特征：HFpEF 组和健康对照组在年龄、性别、BMI 和血脂异常患病率方面无显著差异，但 HFpEF 组冠心病（CAD）和糖尿病（DM）的患病率显著更高，且反映舒张功能障碍的参数也显著升高，同时部分实验室指标在两组间存在差异12。
差异表达分析：共鉴定出 34 个 DEPs，其中 26 个上调，8 个下调。通过火山图和层次聚类分析展示了这些蛋白的表达模式3。
富集分析：GO 富集分析发现这些 DEPs 涉及急性期反应、体液免疫反应等多种生物过程；KEGG 富集分析表明它们主要参与补体和凝血级联、肌动蛋白细胞骨架调节等通路4。
PPI 网络分析和枢纽蛋白鉴定：构建 PPI 网络并筛选出 9 个枢纽蛋白，为后续研究提供了关键靶点56。
特征生物标志物的特征选择：通过 LASSO 回归和 Boruta 算法，最终确定了 4 个潜在生物标志物：SERPINA1、AFM、SERPINA3 和 ITIH478。
特征蛋白的诊断价值：计算 4 个特征蛋白的受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线，发现 SERPINA1 和 SERPINA3 的 AUC 较高，表明其诊断准确性良好。同时构建列线图，其校准曲线和 ROC 曲线模型显示该模型对 HFpEF 有良好的区分能力91011。
特征蛋白的基因 - 基因相互作用（GGI）网络分析：构建 GGI 网络，发现 4 个特征蛋白与分泌颗粒腔、肽酶抑制活性等功能相关12。
特征蛋白的 Friends 分析：发现 SERPINA1 和 SERPINA3 语义相似度较高，可能在 HFpEF 中发挥更重要作用13。
特征蛋白在免疫细胞和组织中的表达分析：在免疫细胞中，AFM 和 SERPINA3 表达较低，ITIH4 主要在单核细胞和 T 细胞中表达，SERPINA1 主要在单核细胞中表达；在组织中，4 个特征蛋白主要在肝脏组织中表达1415。
HFpEF 患者和健康对照者的血浆蛋白水平：ELISA 检测显示，HFpEF 患者血浆 SERPINA3 水平显著高于健康对照组，SERPINA1 和 AFM 水平也较高，而 ITIH4 水平差异不显著1617。

研究结论和讨论部分指出，SERPINA3 有望成为 HFpEF 的生物标志物，其在 HFpEF 患者血浆中的升高表明它在早期诊断中具有潜在价值，并且可能为疾病的发病机制提供新的见解。研究还发现炎症在 HFpEF 发病机制中起着重要作用，这 4 个关键蛋白在免疫细胞和肝脏组织中的表达模式揭示了它们与全身炎症和免疫稳态失调的关系，以及肝脏在 HFpEF 病理生理中的关键作用。然而，该研究也存在一定局限性，如样本量较小，需要更大规模的队列来验证 SERPINA3 的诊断效用，同时还需要进一步研究其因果关系和潜在机制。未来的研究可以围绕 SERPINA3 影响 HFpEF 发展和进展的途径展开，评估其作为预后标志物的潜力，并探索针对 SERPINA3 的干预措施的疗效，这将为 HFpEF 的诊断和治疗开辟新的道路，具有重要的临床意义和研究价值。