### 研究背景
疼痛是一种复杂的多维体验，包含感觉辨别、情感动机和认知评价等多个维度。慢性疼痛患者数量众多，然而超过 50%-60% 的患者对多种药物联合治疗（如传统镇痛药和抗抑郁药）反应不佳。在这样的困境下，神经调节成为治疗难治性疼痛的新选择，其中初级运动皮层刺激（MCS）已被证实对顽固性慢性疼痛综合征有效，这暗示感觉 - 运动整合在慢性疼痛处理中至关重要。但目前，疼痛相关的感觉和运动系统之间的相互作用机制尚不明确，例如，伤害性感觉输入如何影响 M1 活动，以及纠正 M1 缺陷又怎样调节疼痛处理等问题亟待解决。
实验方法
- 动物模型制备：实验选用 8-12 周龄的成年小鼠，构建了 spared 神经损伤（SNI）诱导的神经性疼痛模型和完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症性疼痛模型，用于模拟慢性疼痛状态。
- 实验技术手段：运用多种先进技术，如全细胞膜片钳记录、体内实时 Ca2+光度记录、双光子 Ca2+成像，来检测神经元的功能活动和可塑性变化；通过顺行和逆行跨单突触追踪技术，探究神经通路的连接情况；利用光遗传学技术，操控特定神经元的活动，观察其对疼痛行为的影响；采用重复经颅磁刺激（rTMS），调节 M1 的活动水平；结合体内脊髓纤维光度记录，研究 M1 对脊髓伤害性输入的调控作用。
实验结果
- 慢性疼痛对 M1 神经元的影响：慢性疼痛状态下，M1Glu锥体神经元功能活动降低，表现为兴奋性下降、兴奋性突触传递受抑制，同时伴随异常的树突棘重塑，总树突棘密度减少，尤其是蘑菇型和短粗型树突棘。
- S1 对 M1 神经元的作用：S1Glu神经元与 M1Glu和 M1PV神经元形成直接突触连接。在慢性疼痛状态下，S1Glu神经元活动增强，导致 S1Glu→M1PV→Glu电路的兴奋 - 抑制失衡，M1PV神经元介导的前馈抑制增强，进而使 M1Glu锥体神经元输出减少。
- 光遗传学调控疼痛敏感性：光激活双侧 M1Glu神经元可缓解 SNI 或 CFA 诱导的机械和热超敏反应；光抑制 M1PV神经元也能产生类似效果。相反，光激活 M1PV神经元会降低机械阈值，而光抑制 S1Glu神经元可改善 SNI 和 CFA 诱导的疼痛超敏反应，揭示了 S1-M1 微电路在疼痛调节中的功能因果关系。
- rTMS 的镇痛作用及机制：15Hz 的高频 rTMS（hf-rTMS）连续 5 天刺激 M1，可显著缓解 SNI 或 CFA 诱导的疼痛超敏反应，且这种镇痛效果具有频率依赖性和细胞类型选择性。hf-rTMS 可增强 M1Glu神经元的兴奋性，降低 M1PV神经元的兴奋性，纠正 M1 微电路的兴奋 - 抑制失衡。
- M1 对脊髓伤害性反应的调控：M1 对脊髓伤害性输入具有下行抑制作用，光激活 M1Glu神经元可抑制 SNI 损伤小鼠脊髓兴奋性神经元的刺激诱发 GCaMP6s 荧光，而光抑制则会增强其荧光。但 M1 对脊髓的调节并非通过直接投射，而是通过间接下行通路。
- M1-LHPV通路的作用：M1Glu锥体神经元投射到外侧下丘脑（LH）的 PV 阳性谷氨酸能神经元（LHPV），该通路在调节伤害性反应中起重要作用。SNI 或 CFA 处理后，LHPV神经元兴奋性降低，光激活 LHPV神经元或 M1Glu-LHPV电路可逆转疼痛超敏反应。
- M1-LHPV通路的下游机制：M1Glu-LHPV电路通过中继下行抑制系统调节脊髓伤害性反应。该通路与腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）相连，光刺激 mCherry + 终末可在 vlPAG 神经元诱发单突触兴奋性突触后电流（EPSCs）。损伤 / 炎症后，vlPAGGlu神经元功能和结构可塑性异常，化学遗传学沉默 LH-vlPAG 投射可阻断激活 M1-LH 输入的镇痛效果，且 5-HT1/2受体拮抗剂可逆转 LHPV-vlPAG 电路光激活的镇痛作用，表明 M1 通过 LHPV神经元触发的 vlPAG - 中缝大核（RVM）下行系统对疼痛进行调控。
研究结论
本研究揭示了慢性疼痛状态下，感觉 - 运动系统之间通过感觉 - 运动 - 感觉回路相互作用的机制。损伤 / 炎症导致 S1-M1 微电路失衡，引起 M1Glu神经元功能下降，进而削弱下行抑制系统，加剧脊髓伤害性敏感性。而 rTMS 等策略可纠正 M1 缺陷，恢复其触发下行抑制系统的能力，减轻疼痛超敏反应。这一发现为慢性疼痛的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点，有望通过调节感觉 - 运动相互作用，开发出更有效的慢性疼痛治疗方法。
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