在医学领域，急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）一直是个令人头疼的难题。它突然发作，会让肾脏功能受损，使得含氮废物在体内堆积。虽然多数情况下它是可逆的，但各种病因，像缺血 - 再灌注损伤、肾毒性和横纹肌溶解等，都可能引发 AKI。其中，横纹肌溶解引发的 AKI 不容小觑，约 10% - 50% 患横纹肌溶解的病人会出现不同程度的 AKI，死亡率高达 8%。目前，针对 AKI 还没有特别有效的治疗方法，医生们只能尽量减少对存活肾单位的损伤，提供支持性护理，等待肾功能恢复。
在这样的背景下，来自 Ahram Canadian University、Egyptian Russian University 等机构的研究人员，决定深入探究钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂恩格列净（Canagliflozin，Cana）对甘油（Gly）诱导的 AKI 是否有保护作用，以及其背后的作用机制。这一研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》杂志上，为 AKI 的治疗带来了新的希望。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，他们选取了雄性 Wistar 大鼠作为实验对象，将其分为不同的实验组进行对照实验。实验结束后，采集大鼠的血液和肾脏样本。接着，通过生化检测方法，评估肌酐、血尿素氮等肾功能指标；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定肾脏组织中的相关蛋白含量；利用实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）检测基因表达水平；运用蛋白质免疫印迹法（Western blot）分析蛋白表达；通过肾组织病理学和免疫组化染色观察肾脏组织形态和蛋白表达情况 。
下面来看看具体的研究结果：
- 恩格列净改善甘油诱导的肾功能损伤：研究发现，与正常对照组相比，注射甘油后，大鼠血清肌酐（sCr）、血尿素氮（BUN）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和肾损伤分子 - 1（KIM-1）水平显著升高。而提前用恩格列净预处理，尤其是 25mg/kg 剂量的恩格列净，能显著降低这些指标的水平，表明恩格列净可有效改善肾功能损伤。
- 恩格列净调节炎症和抗氧化指标：甘油注射会使炎症标志物核因子 - κB（NF-κB）和白细胞介素 - 6（IL-6）水平显著升高，同时降低超氧化物歧化酶（SOD）的活性。恩格列净预处理能剂量依赖性地调节这些指标，高剂量的恩格列净可使 NF-κB 和 IL-6 水平大幅降低，SOD 活性显著升高，几乎恢复到正常水平，说明恩格列净具有抗炎和抗氧化作用。
- 恩格列净恢复抗氧化酶水平：甘油处理的大鼠肾脏中，血红素加氧酶 - 1（HO-1）和锰超氧化物歧化酶（MnSOD）水平明显下降，这意味着氧化应激严重。恩格列净预处理可显著提高这两种抗氧化酶的水平，高剂量的恩格列净能使它们恢复到接近正常水平，进一步证明恩格列净可减轻氧化应激。
- 恩格列净上调应激抵抗基因表达：通过 RT-PCR 检测发现，甘油会使应激抵抗基因生长停滞和 DNA 损伤诱导蛋白 α（GADD45a）的表达显著降低。而恩格列净预处理能提高 GADD45a 的表达水平，且呈剂量依赖性，高剂量可使其恢复正常。
- 恩格列净激活相关信号通路：蛋白质免疫印迹法分析表明，甘油会使肾组织中磷酸化的 5' 腺苷单磷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）、磷酸化的沉默信息调节因子 1（p-SIRT1）、磷酸化的叉头盒蛋白 O3（p-FOXO3a）和过氧化物酶体增殖物激活受体 - γ 共激活因子 1α（PGC-1α）的蛋白表达显著下降。恩格列净预处理能显著增加这些蛋白的表达，高剂量的恩格列净可使它们的表达恢复到接近正常水平，说明恩格列净可激活 AMPK/SIRT1/FOXO3a/PGC-1α 信号通路。
- 恩格列净上调 Nrf2 表达：免疫组化染色显示，正常组肾小管上皮细胞中 Nrf2 表达有限，甘油组表达更低，而恩格列净处理组表达明显升高，且高剂量组表达最高，表明恩格列净可通过上调 Nrf2 表达来减轻肾脏氧化损伤。
- 恩格列净改善肾脏组织病理学变化：肾组织病理学检查发现，正常对照组肾脏组织形态正常，甘油诱导组出现严重的组织损伤，如肾小管坏死、管腔中出现嗜酸性颗粒管型和坏死碎片等。低剂量恩格列净处理组有轻度改善，高剂量组改善最为明显，出现广泛的肾小管再生区域。
综合研究结果和讨论部分来看，此次研究首次证实了不同剂量的恩格列净对甘油诱导的 AKI 具有肾保护作用。它主要通过减轻炎症和氧化应激来发挥作用，其机制与激活 AMPK/SIRT1/FOXO3a/PGC-1α 和 Nrf2/HO-1 通路有关，同时恩格列净还能抑制 NF-κB 和 IL-6 来发挥抗炎作用。不过，该研究是基于短期动物实验得出的结论，未来还需要进一步开展长期研究来确认这些效果，并深入探索其他潜在机制。这一研究成果为急性肾损伤的治疗提供了新的方向和理论依据，有望在未来开发出更有效的治疗策略，帮助更多患者。
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