综述：唾液酸：助力癌细胞生长并驯化肿瘤微环境的糖类调节因子

这篇综述聚焦唾液酸（Sialic acids）在肿瘤中的作用。唾液酸异常表达影响肿瘤微环境（TME），促进肿瘤进展、免疫逃逸。文中探讨其相关机制、作为癌症生物标志物的潜力及靶向治疗前景，为肿瘤研究与治疗提供新思路。

引言

肿瘤微环境（TME）是一个极其复杂的环境，由免疫细胞、成纤维细胞等多种细胞成分，复杂的细胞外基质（ECM）、肿瘤相关血管网络以及众多信号分子构成。在这个系统里，癌细胞与周围细胞相互作用，把 TME 逐渐重塑成免疫抑制微环境，让癌细胞得以逃避机体免疫系统的监测，这大大削弱了免疫治疗的效果。所以，深入了解免疫抑制性 TME 形成机制，对优化免疫治疗策略至关重要。

唾液酸是一类含 9 碳骨架的 α - 酮酸，在癌细胞表面常呈异常分布模式。哺乳动物中常见的唾液酸有 N - 乙酰神经氨酸（Neu5Ac）和 N - 羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc） ，人体因 CMAH 基因缺失无法合成 Neu5Gc，但可从食物摄取并整合到细胞和组织中。

在糖基化过程中，唾液酸作为糖缀合物中聚糖链的末端成分，形成唾液酸聚糖（sialoglycans） 。唾液酸转移酶（Sialyltransferases）在其代谢途径中起关键作用，它能将唾液酸从 CMP - Neu5Ac 转移到高尔基体膜上的聚糖上，调控细胞的唾液酸化水平；而唾液酸酶（sialidases）则可去除聚糖上的唾液酸。唾液酸在聚糖非还原端的增多，会改变糖缀合物的理化性质，影响细胞间相互作用、细胞与细胞外基质的通讯等生理过程，进而参与生物识别、细胞信号传导、黏附和迁移等活动。

异常唾液酸化的糖缀合物与唾液酸结合分子的相互作用，对 TME 影响重大。比如，选择素（selectins）能影响白细胞激活和肿瘤转移进程；唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）主要存在于免疫细胞表面，唾液酸聚糖 - Siglec 轴的失调会损害 TME 中免疫细胞功能，帮助癌细胞实现免疫逃逸。因此，针对唾液酸化及唾液酸结合蛋白的治疗策略，正逐渐成为肿瘤免疫治疗的新方向。本文将围绕唾液酸化过程、其与各类分子的相互作用，以及在癌症诊疗中的应用展开讨论。

肿瘤中典型的唾液酸化糖缀合物

聚糖存在于多种糖缀合物中，像糖蛋白、糖鞘脂、蛋白聚糖和糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白等。糖蛋白是指一个或多个聚糖通过氧键或氮键与多肽主链共价连接，分别形成 O - 聚糖或 N - 聚糖。根据结构特征，典型的唾液酸化糖缀合物一般可分为四大类 。

唾液酸与癌细胞逃避凋亡

癌症的一个显著特征是癌细胞对细胞死亡具有抗性。肿瘤坏死因子（TNF）家族受体，如 TNF - R1、TNF - R2、Fas 受体（Fas - R） ，以及 TNF 相关凋亡诱导配体受体（TRAIL - R1、TRAIL - R2） ，它们与各自的配体结合，再联合 Fas 相关死亡结构域蛋白（FADD）和半胱天冬酶 8（caspase 8） ，形成死亡诱导信号复合物（DISC）。DISC 会激活 caspase 8 或 10，促使 BH3 相互作用结构域死亡激动剂（BID）裂解，进而启动细胞凋亡过程 。但异常高表达的唾液酸会干扰这一凋亡途径。唾液酸可以改变癌细胞表面糖蛋白或糖脂的结构，让 TNF 家族受体难以与配体正常结合，或者阻碍 DISC 的形成与激活，使得癌细胞能够逃避凋亡，获得更强的生存能力，这为肿瘤的持续发展和恶化提供了条件 。

唾液酸聚糖与多种分子相互作用促进免疫逃逸

唾液酸化糖缀合物作为自身相关分子模式（SAMPs），能帮助机体区分自身和非自身物质，还具有抑制免疫反应的作用。补体调节蛋白 H（Factor H）可以识别这些 SAMPs，抑制补体替代途径的激活。Factor H 与唾液酸结合后，对细胞膜上 C3b 的亲和力增强，其衰变加速活性也随之提高。在多种癌症中，都能观察到 Factor H 表达和释放增加的现象 。

Siglecs 主要存在于免疫细胞表面，当唾液酸聚糖与 Siglecs 结合后，会激活一系列细胞内信号通路。这些信号通路会抑制免疫细胞的活性，比如抑制 T 细胞的增殖和细胞因子分泌，阻碍自然杀伤细胞（NK 细胞）对癌细胞的杀伤作用，还会促进调节性 T 细胞（Tregs）的分化和功能，使得肿瘤微环境更趋向于免疫抑制状态，癌细胞就能轻松逃避机体免疫系统的攻击 。

唾液酸化分子可作为有效的癌症相关生物标志物

唾液酸聚糖如 STn 和 CA19 - 9（SLe^a），有望成为癌症生物标志物。STn 抗原可通过肿瘤细胞中 O - 糖蛋白的脱落或分泌进入血清，它的出现常常与癌症进展到晚期以及患者预后不良相关。CA19 - 9 的表达受 Lewis 基因产物岩藻糖基转移酶 III（FucT III）的调控，其在血液中的水平还受 Lewis 血型影响。不过，患有炎症性消化道疾病、肝脏疾病、卵巢疾病等良性疾病的个体，体内 CA19 - 9 水平也可能升高，这在临床应用中需要加以区分 。

结论与展望

不同类型的肿瘤细胞，由于唾液酸转移酶、唾液酸酶或唾液酸生物合成过程的异常调节，会呈现出高唾液酸表达的特征。肿瘤微环境中的这种高唾液酸化现象，在多个层面上推动了肿瘤的发展。它帮助癌细胞逃避凋亡、促进细胞增殖和肿瘤转移，尤其是在免疫逃逸方面发挥了重要作用。研究表明，唾液酸聚糖能将肿瘤细胞伪装成自身正常细胞，与多种分子相互作用，营造免疫抑制环境。目前，针对唾液酸的靶向治疗正处于临床试验阶段，未来有望为癌症治疗带来新突破。同时，唾液酸化分子作为癌症生物标志物，在癌症早期诊断和病情监测方面也具有潜在应用价值，值得进一步深入研究 。